Review-ul pe care îl prezentăm astăzi a fost realizat cu scopul de a analiza posibilii factori etiologici cu care intră în contact militarii pe câmpul de luptă și care pot fi corelaţi cu diagnosticul de SLA.
Scleroza laterală amiotrofică (SLA), cunoscută și ca boala neuronului motor sau boala Lou Gehrig, a fost descrisă de Jean-Martin Charcot și reprezintă o afecţiune neurodegenerativă a neuronilor motori centrali (NMC) și periferici (NMP). Debutează la adulţi, iar incidenţa ei crește cu vârsta (1). SLA prezintă mai multe forme clinice în funcţie de neuronii afectaţi, însă în final tetrapareza spastică lent progresivă (prin leziunea NMC) cu asocierea semnelor de afectare a NMP caracterizează boala (2).
Stabilirea etiopatogeniei reprezintă o provocare pentru comunitatea medicală. S-au asociat diverși agenţi etiologici, care ţin atât de profilul biologic sau genetic, cât și de stilul de viaţă (3). SLA prezintă două forme, în funcţie de posibila etiologie a bolii: una sporadică (SLAs), majoritară, și una familială (SLAf), care se transmite ereditar (4).
Un studiu din 2006 relevă că incidenţa anuală a SLA în populaţia europeană este de 2-3 la 100.000 de persoane cu vârsta de peste 15 ani. El a arătat că riscul general de a dezvolta această afecţiune este de 1:350 pentru bărbaţi și de 1:400 pentru femei (5).
Cele mai multe decese înregistrate survin la doi-cinci ani de la instalarea bolii (6). Cea mai importantă cauză de deces este insuficienţa respiratorie prin afectarea musculaturii intercostale și a diafragmului (2). Diverse etiologii ale bolii prezintă tipare similare de dezvoltare. Însă statistic s-a stabilit că 50% dintre pacienţi mor în primii trei ani de la debut, iar 10% supravieţuiesc zece ani sau mai mult. În cazul acestora din urmă este vorba, de cele mai multe ori, despre factori clinici, neurologici sau genetici alteraţi (3).
Pentru acest review, am revizuit literatura de specialitate și am selectat articole știinţifice din baza de date a platformei PubMed. Am acordat în special atenţie cazurilor de SLA în contextul Războiului din Golf (1990-1991).
Pentru SLAf, întâlnită în 5-10% din cazuri, au fost identificate mai mult de 50 de gene potenţial cauzatoare sau modificatoare de boală (7). Sunt de menţionat mutaţii la nivelul genelor ce codifică superoxiddismutaza 1 (SOD1), proteina de legare a ADN-ului TAR-43 (TAR DNA-binding protein 43), proteina de legare a ARN-ului de tip „Fused in sarcoma” (FUS) și proteina C9ORF72 (8). Totuși, mecanismele patogenetice ale bolii rămân încă insuficient elucidate, îngreunând dezvoltarea de terapii ţintite eficiente.
Factorii sporadici asociaţi bolii se referă la expunerea prelungită la diverse substanţe periculoase precum pesticide, solvenţi, metale (9), agenţi inflamabili etc. (10,11). Ne putem referi la acești factori ca fiind unii ocupaţionali (12) din diverse industrii. Veteranii de război reprezintă una dintre grupele la risc pentru dezvoltarea SLA (11,13-15).
Ministerul pentru Veteranii de război și Ministerul Apărării din Statele Unite au stabilit că veteranii prezintă un risc cu 60% mai mare de a fi diagnosticaţi cu SLA comparativ cu populaţia generală (18). În urma Războiului din Golf, s-a înregistrat o creștere a incidenţei SLA în rândul militarilor care au activat pe câmpul de luptă. Astfel, mai mulţi autori au efectuat studii corelative între apariţia bolii și factorii de risc la care au fost expuși cei menţionaţi (19-21). În acest caz, printre posibilii factori ocupaţionali se găsesc substanţe neurotoxice precum compușii organofosforici (23,30), praful/nisipul contaminat cu cianotoxine (26) și cianobacterii și expunerea la metale grele. Alţi factori incriminanţi au fost gazele de eșapament Diesel, diverse hidrocarburi aromatice policiclice, aerosoli acizi, sarin și uraniu sărăcit (25).
Compușii organofosforici
Compușii organofosforici (OP) reprezintă o clasă de pesticide agricole larg răspândite care au fost transformate în substanţe toxice de luptă, date fiind proprietăţile lor neurotoxice. Specifică intoxicaţiei cu OP este o boală numită neuropatia întârziată indusă de OP (OPIDN). În timpul Războiului din Golf, militarii au primit un tratament profilactic care conţinea inhibitori colinergici, pentru a fi protejaţi împotriva gazelor neurotoxice și a sustanţelor dăunătoare în timpul confruntărilor (11,19,23). Deși SLA și OPIDN apar prin modalităţi diferite, există anumite similarităţi în mecanismele neuropatologice (23). În ambele cazuri s-a constatat că debutul este periferic, cu degenerarea axonilor neuronilor motori de la acest nivel (24), cu afectarea plăcii motorii. Așadar, este sugerată o vulnerabilitate comună a axonilor lungi. Totuși, o diferenţă notabilă între cele două patologii este că în OPIDN sunt afectaţi și axonii senzoriali periferici. În ambele afecţiuni, după degenerarea axonală urmează un mecanism de „dying-back”, cu demielinizare secundară. După faza periferică, ambele patologii migrează către sistemul nervos central, lezarea tracturilor corticospinale descendente și ale celor piramidale fiind caracteristice (23). De asemenea, în ambele patologii s-au evidenţiat concentraţii patologic scăzute ale enzimei paraoxonază 1 (PON 1) (23), ce are rolul de detoxifiere a compușilor OP. Activitatea scăzută a acestei enzime s-a înregistrat atât în formele SLAf, cât și în cele de SLAs.
În rândul factorilor de mediu cu o posibilă implicare în etiopatogenia SLA se numără cianobacteriile și cianotoxinele care au fost transportate prin nisipul și praful din regiunea Golfului, și în special în regiunea Qatar (25,26). În aceste deșerturi, crustele și reziduurile de cianobacterii ocupă până la 56% din suprafaţa disponibilă în unele microhabitate (26). Aceste componente organice ajută la fixarea nisipurilor deșertice și sunt în stare latentă în cea mai mare parte a anului, însă devin active pe timpul ploilor scurte de primăvară (27). În plus, activitatea utilajelor militare poate dezechilibra semnificativ microhabitatul respectiv. Un studiu recent (26) relevă că nisipul deșertului din Golf, în probe de sol din Al Dawodiyu, este bogat în cianobacterii și implicit în toxina asociată, BMAA (beta-N-metilamino-L-alaninei) și în izomerul său, DAB (acidul 2,4 diaminobutiric) (25). Cianobacteriile, în forma lor activă, pot sintetiza cantităţi semnificative de substanţe neurotoxice. Printre acestea se numără saxitoxinele (alcaloizi blocanţi de canale de sodiu), precum anatoxin-a (imitator nicotinic al acetilcolinei) și anatoxin-a(s) (inhibitor al acetilcolinesterazei) (28,29). În plus, s-a descoperit prezenţa neurotoxinei BMAA, produsă de cianobacterii și unele specii de alge, în probe de LCR și biopsii de la pacienţi cu SLA. Astfel, s-a sugerat că expunerea la cianotoxine poate contribui la dezvoltarea bolilor degenerative umane (30-32).
Metalele grele
Cantităţi crescute de plumb (Pb) au fost descoperite în probe de lichid cefalorahidian (LCR), sânge și biopsii osoase provenite de la pacienţi cu SLA (25,33,34). Studii efectuate pe animale de laborator arată că ionii de Pb2+ pot traversa bariera hematoencefalică, acest aspect fiind corelat cu acumulări de TDP-43 în cortexul șoarecilor expuși (35). Probele de sânge de la pacienţii care au fost expuși la Pb sugerează stres oxidativ indus de acest metal (35). Biopsiile cerebrale prelevate de la pacienţi cu SLA au evidenţiat cantităţi crescute de mercur (36,37). În experimentele cu șoareci cu SLA ce purtau mutaţia SOD1 s-au identificat, de asemenea, niveluri crescute de Hg în neuroni. La șoarecii expuși la mercur s-au înregistrat simptome și semne neurologice similare cu cele din SLA (38). În contextul fiziopatologic, neurotoxicitatea cu metilmercur poate implica dezechilibre în concentraţia glutamatului și excitotoxicitate, mecanisme relevante în SLA avansată (39). Expunerea la arsenic poate cauza deficite motorii similare cu cele din SLA, asociate cu deficitul de folaţi, conform unui studiu care a identificat concentraţii crescute de As în serul pacienţilor cu SLA (40). Studii in vitro sugerează că expunerea îndelungată la As poate activa fiziopatologia asociată cu supraexprimarea TDP-43 (41).
Mecanismele care stau la baza dezvoltării SLA sunt încă în curs de investigare. Nu există în prezent direcţii specifice de tratament, iar abordările actuale se concentrează pe îngrijirea paliativă și ameliorarea simptomelor. Importanţa factorilor legaţi de stilul de viaţă rămâne un subiect dezbătut, în special în ceea ce privește înţelegerea mai detaliată a bolii. Mai ales atunci când se observă o creștere statistică a diagnosticelor de SLA într-o anumită populaţie, cum ar fi veteranii de război, în contextul unui eveniment istoric precum Războiul din Golf (1990-1991).
Referințe:
1. Wolf, Joachim, Johannes C. Wöhrle, Frederick Palm, Wilfred A. Nix, Matthias Maschke, Anton Safer, Heiko Becher, and Armin J. Grau. ‘Incidence of Amyotrophic Lateral Sclerosis in Rhineland-Palatinate, Germany’. Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration 15, no. 3–4 (June 2014): 269–74. https://doi.org/10.3109/21678421.2014.887733.
2. ‘Neurologie, o Abordare Simpla a Unei Specialitati Complexe’- Prof. Univ. Dr. Carmen Adelaida Sirbu
3. Al-Chalabi, Ammar, and Orla Hardiman. ‘The Epidemiology of ALS: A Conspiracy of Genes, Environment and Time’. Nature Reviews Neurology 9, no. 11 (November 2013): 617–28. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2013.203.
4. Manji, Hadi, Seán Connolly, Neil Kitchen, Christian Lambert, and Amrish Mehta. ‘Oxford Handbook of Neurology’, n.d.
5. Johnston, Clare A., Biba R. Stanton, Martin R. Turner, Rebecca Gray, Ashley Hay-Ming Blunt, David Butt, Mary-Ann Ampong, Christopher E. Shaw, P. Nigel Leigh, and Ammar Al-Chalabi. ‘Amyotrophic Lateral Sclerosis in an Urban Setting: A Population Based Study of Inner City London’. Journal of Neurology 253, no. 12 (December 2006): 1642–43. https://doi.org/10.1007/s00415-006-0195-y.
6. Dal Bello-Haas, Vanina. ‘Physical Therapy for Individuals with Amyotrophic Lateral Sclerosis: Current Insights’. Degenerative Neurological and Neuromuscular Disease Volume 8 (July 2018): 45–54. https://doi.org/10.2147/DNND.S146949.
7. Alsultan, Afnan A., Rachel Waller, Paul R. Heath, and Janine Kirby. ‘The Genetics of Amyotrophic Lateral Sclerosis: Current Insights’. Degenerative Neurological and Neuromuscular Disease 6 (2016): 49–64. https://doi.org/10.2147/DNND.S84956.
8. Mejzini, Rita, Loren L. Flynn, Ianthe L. Pitout, Sue Fletcher, Steve D. Wilton, and P. Anthony Akkari. ‘ALS Genetics, Mechanisms, and Therapeutics: Where Are We Now?’ Frontiers in Neuroscience 13 (2019). https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.01310.
9. ‘Blood Levels of Trace Metals and Amyotrophic Lateral Sclerosis - PMC’. Accessed 9 November 2023. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5451111/.
10. ‘Amyotrophic Lateral Sclerosis and Environmental Factors - PMC’. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4819821/.
11. Beard, J. D., and F. Kamel. ‘Military Service, Deployments, and Exposures in Relation to Amyotrophic Lateral Sclerosis Etiology and Survival’. Epidemiologic Reviews 37, no. 1 (1 January 2015): 55–70. https://doi.org/10.1093/epirev/mxu001.
12. ‘Gunnarsson LG, Bodin L (2018) Amyotrophic Lateral Sclerosis and Occupational Exposures: A Systematic Literature Review and Meta-Analyses. Int J Environ Res Public Health 15(11):2371 - Căutare Google’. Accessed 9 November 2023.
13. Spencer, Keith R., Zachariah W. Foster, Nazifa Abdul Rauf, Latease Guilderson, Derek Collins, James G. Averill, Sean E. Walker, et al. ‘Neuropathological Profile of Long‐duration Amyotrophic Lateral Sclerosis in Military Veterans’. Brain Pathology 30, no. 6 (November 2020): 1028–40. https://doi.org/10.1111/bpa.12876.
14. McKay, Kyla A., Kelsi A. Smith, Lidija Smertinaite, Fang Fang, Caroline Ingre, and Fabian Taube. ‘Military Service and Related Risk Factors for Amyotrophic Lateral Sclerosis’. Acta Neurologica Scandinavica 143, no. 1 (January 2021): 39–50. https://doi.org/10.1111/ane.13345.
15. Beard, J. D., and F. Kamel. ‘Military Service, Deployments, and Exposures in Relation to Amyotrophic Lateral Sclerosis Etiology and Survival’. Epidemiologic Reviews 37, no. 1 (1 January 2015): 55–70. https://doi.org/10.1093/epirev/mxu001.
16. Peters, Tracy L., Fang Fang, Caroline E. Weibull, Dale P. Sandler, Freya Kamel, and Weimin Ye. ‘Severe Head Injury and Amyotrophic Lateral Sclerosis’. Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration 14, no. 4 (May 2013): 267–72. https://doi.org/10.3109/21678421.2012.754043.
17. Chen, Honglei, Marie Richard, Dale P. Sandler, David M. Umbach, and Freya K
18. Weisskopf, M. G., E. J. O’Reilly, M. L. McCullough, E. E. Calle, M. J. Thun, M. Cudkowicz, and A. Ascherio. ‘Prospective Study of Military Service and Mortality from ALS’. Neurology 64, no. 1 (11 January 2005): 32–37. https://doi.org/10.1212/01.WNL.0000148649.17706.D9.
19. Horner, R. D., K. G. Kamins, J. R. Feussner, S. C. Grambow, J. Hoff-Lindquist, Y. Harati, H. Mitsumoto, et al. ‘Occurrence of Amyotrophic Lateral Sclerosis among Gulf War Veterans’. Neurology 61, no. 6 (23 September 2003): 742–49. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000069922.32557.ca.
20. Haley, Robert W. ‘Excess Incidence of ALS in Young Gulf War Veterans’. Neurology 61, no. 6 (23 September 2003): 750–56. https://doi.org/10.1212/wnl.61.6.750.
21. Sagiraju, Hari Krishna Raju, Sasa Živković, Anne C VanCott, Huned Patwa, David Gimeno Ruiz De Porras, Megan E Amuan, and Mary Jo V Pugh. ‘Amyotrophic Lateral Sclerosis Among Veterans Deployed in Support of Post-9/11 U.S. Conflicts’. Military Medicine 185, no. 3–4 (2 March 2020): e501–9. https://doi.org/10.1093/milmed/usz350.
23. Merwin, Samantha J., Teresa Obis, Yanelli Nunez, and Diane B. Re. ‘Organophosphate Neurotoxicity to the Voluntary Motor System on the Trail of Environment-Caused Amyotrophic Lateral Sclerosis: The Known, the Misknown, and the Unknown’. Archives of Toxicology 91, no. 8 (August 2017): 2939–52. https://doi.org/10.1007/s00204-016-1926-1.
24. Read, David J., Yong Li, Moses V. Chao, John B. Cavanagh, and Paul Glynn. ‘Organophosphates Induce Distal Axonal Damage, but Not Brain Oedema, by Inactivating Neuropathy Target Esterase’. Toxicology and Applied Pharmacology 245, no. 1 (15 May 2010): 108–15. https://doi.org/10.1016/j.taap.2010.02.010.
25. Re, Diane B., Beizhan Yan, Lilian Calderón-Garcidueñas, Angeline S. Andrew, Maeve Tischbein, and Elijah W. Stommel. ‘A Perspective on Persistent Toxicants in Veterans and Amyotrophic Lateral Sclerosis: Identifying Exposures Determining Higher ALS Risk’. Journal of Neurology 269, no. 5 (May 2022): 2359–77. https://doi.org/10.1007/s00415-021-10928-5.
26. Cox, Paul Alan, Renee Richer, James S. Metcalf, Sandra Anne Banack, Geoffrey A. Codd, and Walter G. Bradley. ‘Cyanobacteria and BMAA Exposure from Desert Dust: A Possible Link to Sporadic ALS among Gulf War Veterans’. Amyotrophic Lateral Sclerosis 10, no. sup2 (January 2009): 109–17. https://doi.org/10.3109/17482960903286066.
27. Bhatnagar, Ashish, and Monica Bhatnagar. ‘Microbial Diversity in Desert Ecosystems’. Current Science 89, no. 1 (2005): 91–100.
28. Seckbach, Joseph. Algae and Cyanobacteria in Extreme Environments. Cellular Origin, Life in Extreme Habitats and Astrobiology 11. Dordrecht: Springer, 2007.
29. Fiore, Marli Fátima, Stella Thomaz de Lima, Wayne W. Carmichael, Shaun M. K. McKinnie, Jonathan R. Chekan, and Bradley S. Moore. ‘Guanitoxin, Re-Naming a Cyanobacterial
30. Cox, Paul Alan, Richard M. Kostrzewa, and Gilles J. Guillemin. ‘BMAA and Neurodegenerative Illness’. Neurotoxicity Research 33, no. 1 (January 2018): 178–83. https://doi.org/10.1007/s12640-017-9753-6.
31. ‘Diverse Taxa of Cyanobacteria Produce Beta-N-Methylamino-L-Alanine, a Neurotoxic Amino Acid - PubMed’. Accessed 10 November 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15809446/.
32. ’Detection of Microcystins, a Blue-Green Algal Hepatotoxin, in Drinking Water Sampled in Haimen and Fusui, Endemic Areas of Primary Liver Cancer in China, by Highly Sensitive Immunoassay - PubMed’. Accessed 10 November 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8681449/.
33. ’Amyotrophic Lateral Sclerosis and Environmental Factors - PMC’. Accessed 9 November 2023. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4819821/.
34. Neal, April P., and Tomas R. Guilarte. ‘Mechanisms of Lead and Manganese Neurotoxicity’. Toxicology Research 2, no. 2 (1 March 2013): 99–114. https://doi.org/10.1039/C2TX20064C.
35. Kamel, F., D. M. Umbach, H. Hu, T. L. Munsat, J. M. Shefner, J. A. Taylor, and D. P. Sandler. ‘Lead Exposure as a Risk Factor for Amyotrophic Lateral Sclerosis’. Neuro-Degenerative Diseases 2, no. 3–4 (2005): 195–201. https://doi.org/10.1159/000089625.
36. Praline, Julien, Anne-Marie Guennoc, Nadège Limousin, Habib Hallak, Bertrand de Toffol, and Philippe Corcia. ‘ALS and Mercury Intoxication: A Relationship?’ Clinical Neurology and Neurosurgery 109, no. 10 (December 2007): 880–83. https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2007.07.008.
37. ‘Rojsi F et al (2013) Exposure to Environmental Toxicants and Pathogenesis of Amyotrophic Lateral Sclerosis: State of the Art and Research Perspectives. Int J Mol Sci 14(8):15286–15311 - Căutare Google’. Accessed 10 November 2023.
38. Arvidson, B. ‘Accumulation of Inorganic Mercury in Lower Motoneurons of Mice’. Neurotoxicology 13, no. 1 (1992): 277–80.
39. Adams, C. R., D. K. Ziegler, and J. T. Lin. ‘Mercury Intoxication Simulating Amyotrophic Lateral Sclerosis’. JAMA 250, no. 5 (5 August 1983): 642–43.
40. Dubey, Maya, and Thomas B. Shea. ‘Potentiation of Arsenic Neurotoxicity by Folate Deprivation: Protective Role of S-Adenosyl Methionine’. Nutritional Neuroscience 10, no. 5–6 (2007): 199–204. https://doi.org/10.1080/10284150701562703.
41. Goh, Catherine Wenhui, Irene Chengjie Lee, Jeyapriya Rajameenakshi Sundaram, Simi Elizabeth George, Permeen Yusoff, Matthew Hayden Brush, Newman Siu Kwan Sze, and Shirish Shenolikar. ‘Chronic Oxidative Stress Promotes GADD34-Mediated Phosphorylation of the TAR DNA-Binding Protein TDP-43, a Modification Linked to Neurodegeneration’. The Journal of Biological Chemistry 293, no. 1 (5 January 2018): 163–76. https://doi.org/10.1074/jbc.M117.814111.
Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!
Află mai multe informații despre oferta de abonare.
Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.
Da, sunt de acord Aflați mai multe
