Utilizarea trimetazidinei (TMZ) este interzisă în SUA și sever restricţionată în statele vestice ale Uniunii Europene. Cu toate acestea, în România, medicamentul este foarte larg prescris ca urmare a unui marketing agresiv și a inerţiei. Descoperită cu peste 50 de ani în urmă, TMZ – 1-(2,3,4-trimethoxi-benzyl)-piperazine – acţionează în special la nivelul miocardului, mai exact, asupra mitocondriilor, bateria energetică prin care se produce adenozin trifosfat (ATP). 

Miocardul consumă atât acizi grași, cât și glucoză. În repaus prevalează arderea acizilor grași, dar în condiţii de suprasolicitare (efort fizic intens) se produce o comutare către utilizarea glucozei, crescând randamentul necesar în această situaţie de consum ridicat de oxigen. Crizele anginoase din boala coronariană au la bază insuficienta aprovizionare cu oxigen a miocardului, al cărui consum crește: ciclul Krebs este impietat, iar acidul lactic acumulat induce acidoză intracelulară, percepută de terminaţiile nervoase. Acestea emit stimulii pentru durere și astfel obligă la încetarea efortului, permiţând reechilibrarea necesarului de oxigen cu aportul care este suficient în repaus.

Interzisă de WADA

TMZ pătrunde și la nivelul sistemului nervos central. Aceasta ar diminua senzaţia de epuizare și ar putea crește performanţa pompei cardiace (Biomedicine & Pharmacotherapy 2019). Din acest motiv, medicina sportului de performanţă a promovat-o, dar, în prezent, World Anti-Doping Agen­cy (WADA)  a plasat-o pe lista substanţelor interzise în competiţii. Sportivi din Rusia, China și Iran au fost descalificaţi, pierzând chiar medalii olimpice de aur. Chinezul Sun Yong a pierdut medalia de aur în 2014, Nadejda Sergheieva a fost descalificată din aceeași poziţie în 2018 la Jocurile Olimpice de Iarnă din Coreea de Sud etc. 

În 2021, WADA (Agenţia Mondială Antidoping) a eliminat 23 de înotători chinezi pentru probe la limită, când pozitive, când negative. A urmat un proces câștigat de chinezi, care au demonstrat că a fost vorba de o contaminare, iar urmele de TMZ nu le puteau influenţa metabolismul. TMZ se elimină nealterată prin urină, înjumătăţirea se produce la 8 ore (la tineri) și la 12 ore la cei vârstnici.

 Lomerazina (antimigrenos) poate da rezultate fals pozitive pentru trimetazidi­nă. TMZ poate provoca tulburări de echilibru și parkinsonism. Am publicat astfel de cazuri în Viaţa Medicală. Atunci când TMZ a fost administrată unui număr foarte mare de pacienţi, a crescut numărul fracturilor prin dezechilibrare și cădere. Întreruperea TMZ după o perioadă de utilizare mai îndelungată provoacă unele manifestări pe care le-am descris ca sindrom de sevraj trimetazidinic. 

Deţinem paternitatea acestui nou sindrom, caracterizat prin apariţia în primele două-trei zile de la sevraj a unor dureri precordiale, nu intense, dar opresive și neliniștitoare, însoţite de anxietate până la nivelul solicitării asistenţei psihologice. Toate acestea – fără alterări electrocardiografice notabile, fără alterări hemodinamice. Prezentăm rezumatul unui astfel de caz recent observat.

Caz clinic

O femeie cu vârsta de 58 ani, asimptomatică, nefumătoare, hipertensivă, cu valori tensionale de aproximativ 130/85 mmHg sub lisinopril 20 mg și indapamid 
1,5 mg, fără aritmii, a luat în ultimii doi ani, la indicaţia medicului de familie, Preductal 35 mg, de două ori pe zi. La examenul clinic nu prezintă anomalii cardiovasculare, iar traseul electrocardiografic este normal. Tensiunea arterială (TA): 135/85 mmHg. 

Ecocardiografia relevă cord normal (grosimi pereţi VS 10 mm, FE 60%). Analizele de laborator curente sunt în parametri normali. Prezintă tremor al mâinilor, pe care-l considerăm efect advers al TMZ. Se oprește TMZ. A doua și a treia zi de sevraj au apărut dureri în spatele manubriului  sternal și o senzaţie constrictivă la baza gâtului, simptome nelegate de efort, în episoade cu durată variabilă, de regulă minute, și intensitate tolerabilă, dar însoţite de anxietate.

 Pacienta s-a trezit din somn de câteva ori cu senzaţia că „este strânsă de gât”. EKG prezintă traseu normal. TA 135/88, puls regulat 70 bpm. Ulterior este asimptomatică. Cazul este similar cu observaţiile noastre anterioare, diagnosticul fiind „sindrom de sevraj de trimetazidină”. Atragem atenţia asupra prescrierii neindicate a TMZ.

Discuţii și concluzii

Există mari diferenţe între SUA, unde TMZ nu este acceptată, Uniunea Europeană, unde TMZ este rezervată cazurilor speciale (angor rezistent la terapie) și România, ţară în care consumul de TMZ este ridicat, iar prescrierea de regulă este nejustificată. Aceleași deosebiri în preferinţele medicilor, în sens invers de această dată, se observă și în cazul dipiridamolului, medicament valoros, dar rareori prescris de medicii români.

Mecanismul patogenetic al simptomelor de sevraj constă probabil într-o acidoză intracelulară pasageră, ca urmare a revenirii metabolismului miocardic la starea normală, cu arderea preferenţială a acizilor grași. Rămâne de discutat dacă administrarea pe termen foarte lung a TMZ, care este un perturbator metabolic, nu reduce durata de viaţă a cardiomiocitelor, acestea neposedând o capacitate de regenerare notabilă. Atragem atenţia medicilor implicaţi în medicina sportivă că trimetazidina este prohibită competitorilor, care riscă descalificarea dacă testul identificării ei în urină este pozitiv.