Voi face referire la clasa inhibitorilor cotransportorului 2 pentru sodiu-glucoză (SGLT2i). Generic denumite gliflozine (cana/dapa/empa/ertu-gliflozine), au fost apreciate inițial ca antidiabetice (adjuvante ale stilului de viață). Intra-clasă, reprezentanții au intrări diferite pe piață, iar studiile, diferențiate ca design, ca nivel al rigorii științifice și concluzii, le adaugă acțiuni nuanțate (non)metabolice. Mai mult, beneficiile incontestabile în reducerea evenimentelor/mortalității cardio-vasculo-renale la diabetici sunt extinse și la nediabetici. Statistica, relevanța clinică, dar și acțiunile ipotetice sunt un continuum (studii în desfășurare).

Ca orice formulare terapeutică, clasa SGLT2i reclamă compatibilitate cu profilul morbid al pacienților. Deși este dominant activă prin diureză osmotică (glicozurie), efectul său asupra glicemiei este limitat și legat de deficitul funcției renale și al pragului renal pentru glucoză (cana-dapagliflozine). Lăsând deoparte virtuțile terapeutice ale clasei, îmi propun să etalez sumar motivele pentru care anticiparea riscului raportat la beneficiu trebuie apreciat de la caz la caz. 

Administrația americană pentru Controlul Alimentelor și Medicamente (FDA) emite ipoteza sensibilității anumitor persoane în fața contracției volemice induse de diureza osmotică. FAERS (Baza de Date a Evenimentelor Adverse a FDA), EMA (Agenția Europeană pentru Medicamente), EudraVigilance (Baza de date Europeană de monitorizare a siguranței medicamentelor), VigiBase (Baza Globală de date a Organizației Mondiale a Sănătății) au semnalat potențiale efecte adverse, cu nuanțe intra-clasă. Astfel, s-a emis alerta privind pancreatita acută ca o consecință a cana/dapa/empagliflozinelor.

Situații care necesită prudență

În prezența diureticelor, a inhibitorilor de conversie a angiotensinei, a sartanilor (și nu numai), introducerea SGLT2i necesită precauții. Natriureza marcată (limitată ulterior prin mecanisme compensatorii) și contracția volemică dată de empagliflozină sunt chiar dublate de canagliflozină (efect dependent de doză). Un astfel de context crește vulnerabilitatea persoanelor cu deficit renal funcțional anterior (eGFR <60ml/min/1,73m²), cu insuficiență cardiacă, vârsta peste 65 ani, diabetici cu precădere în stadiul complicațiilor (cum ar fi și hipotensiunea ortostatică plurietiologică). Dată fiind intersecția plurispecialităților medicale, să amintim și contribuția frecventelor incompatibilități aduse de polipragmazie. 

Problema reală a practicienilor-prescriptori de diverse specialități poate decurge din inițierea tratamentului cu SGLT2i (fără creșterea prudentă a dozelor) sau din continuarea acestuia în situații care impun prudență sau întrerupere. Dintre astfel de situații, amintim ne(re)cunoașterea/minimizarea infecțiilor bacteriene sau micotice uro-genitale iterative și greu tratabile, susceptibilitatea pentru urosepsis, mai ales când coexistă obstrucția, potențiala/gravissima gangrenă Fournier. O perspectivă chirurgicală, evenimente infecțioase febrile cu risc depletiv și cetoacidotic (non)euglicemic, istoricul chirurgical și/sau activitatea inflamatorie pe teren vasculo-neuropat-membre pelvine (cu risc de amputație segmentară) trebuie să conducă la neinițierea sau la întreruperea tratamentului cu SGLT2i.  

Discuție pe caz clinic

Discutăm cazul unei paciente vârstnice (94 de ani), cu diabet zaharat tip 2 de peste 20 ani, hipertensivă, cu patologie severă cardio-vasculo-renală – insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție foarte scăzută, boală cronică de rinichi (eGFR - 30ml/min/1,73m²), presiuni uzuale sistolice de 90-110 mmHg și de 70-80 mmHg în ortostatism. 

Internarea de urgență (în sistem privat) se face în contextul unei colelitiaze/litiaze veziculare suprainfectate. Pacienta acutizează disfuncția renală prin intoleranță digestivă cu pierderi volemice (și prin tratamentul diuretic de fond). După montarea unui stent pe calea biliară principală și ameliorarea clinică, se decide externarea în ciuda sindromului subfebril/citolitic hepatic/infecțios urinar înalt (sancționat antibioterapeutic). 

Se recomandă continuarea tratamentului hipotensor/diuretic/tonicardiac/antitrombotic și antidiabetic (anterior eficient – cu gliclazidă, Diaprel), dar se adaugă și dapagliflozina (Forxiga 10 mg/zi). Dată fiind hemoglobina glicozilată de 5,7% (!), raportată la grupul de vârstă și la patologia complexă, asocierea terapiei sulfonilureic-SGLT2i cere mare prudență/strânsă monitorizare și reevaluarea tratamentului antidiabetic pentru evitarea hipoglicemiilor. Adăugând și autonomia deficitară a pacientei, ingestia alimentară capricioasă și lipsa supravegherii permanente, conturăm riscul incompatibilității pacient-SGLT2i.

Date din literatură apreciază o latență de 1-3 luni între inițierea tratamentului cu SGLT2i și manifestarea beneficiului terapeutic nondiabetic. Așteptata scădere a filtratului glomerular (pe disfuncție anterioară, în cazul nostru) și recuperarea sa (ipotetică) se fac cu prețul câtorva săptămâni pentru fiecare etapă. Se recomandă întreruperea tratamentului dacă scăderea eGFR depășește 30% din valoarea inițială. 

Trebuie să recunoaștem că ceea ce îi lipsește pacientei este timpul! Este fragilă prin vârstă și prin context general morbid subcorectat/infecțios iterativ și recunoscut, per ansamblu, ca fiind susceptibil pentru evenimente adverse. Documentele de externare și scrisoarea medicală nu au fost dublate de un dialog eficient cu pacienta și/sau cu aparținătorii. 

Conexiunea inversă (feedback) privind evoluția ulterioară/reevaluarea după prescrierea SGLT2i nu este uzuală, în general, în clinicile care au inițiat tratamentul; ea continuă, ipotetic, în ambulatorii, unde consultațiile, la fiecare trei luni, pot lăsa nerecunoscute/nerezolvate evenimente cu potențial advers. În termenii farmacovigilenței, recomandările ar avea o altă dinamică dacă evenimentele secundare, odată recunoscute, ar fi raportate. Cred că experiența și vigilența practicienilor (neintimidați de impactul clinic al studiilor) permit, în viața reală, aprecierea riscului vs beneficiu.