Prevenţia primară în cardiotoxicitatea legată de tratamentul antineoplazic are ca scop evitarea sau minimizarea dezvoltării afectării cardiovasculare apărute din cauza terapiei, la pacienţii fără boli cardiovasculare (BCV) diagnosticate anterior. Prevenţia secundară se referă la pacienţii cu BCV preexistentă, inclusiv cardiotoxicitate în istoric sau nou dezvoltată în timpul terapiei cancerului. În acest context, trebuie optimizat tratamentul cardioprotector înainte și în perioada terapiei antitumorale, sub monitorizare personalizată atentă.

Este necesară o discuţie în echipă multidisciplinară între oncologi și cardiologi pentru pacienţii complecși cu tumori și multiple comorbidităţi.

Ghidul de cardiooncologie european recomandă cu indicaţie de clasă IIa atât IECA (inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei)/sartani, cât și beta-blocantele selective de tipul carvedilol, nebivolol. Indicaţiile vizează pacienţii aflaţi la risc crescut sau foarte crescut, care sunt trataţi cu antracicline, agenţi anti-HER2 sau alte terapii asociate cu disfuncţie de VS (1). Acestea au fost prezentate în materialul anterior*. În cel de faţă, prezentăm și alte tipuri de terapii recomandate.

Dexrazoxan

Este o moleculă chelatoare de fier care, în afară de sechestrarea citosolică a fierului, are un rol protector prin inhibarea formării de complexe doxorubicin-topoisomerază, reducând astfel apoptoza celulară (21). Administrarea de dexrazoxan este recomandată în prezent la pacienţii încadraţi la risc înalt și foarte înalt de cardiotoxicitate sau care au indicaţie de administrare de antracicline (indicaţie IIa nivel de evidenţă B) (1). La pacienţii care au deja cardiotoxicitate moderată sau severă și necesită reintroducere de antraciclină, dexrazoxan are indicaţie IIb nivel de evidenţă C (1).

Antraciclinele lipozomale

Formula de înglobare a antraciclinelor în lipozomi, cu sau fără pegilarea acestora, este menită să scadă cardiotoxicitatea prin diminuarea distribuţiei cardiace, fără a compromite efectul antitumoral. Administrarea de antracicline lipozomale este recomandată în prezent la pacienţii încadraţi la risc înalt și foarte înalt de cardiotoxicitate sau care au indicaţie de administrare de antracicline (indicaţie IIa nivel de evidenţă B) (1). Ca alternativă, la pacienţii care au deja cardiotoxicitate moderată sau severă și necesită reintroducere de antraciclină, există o indicaţie IIb nivel de evidenţă C pentru antracicline lipozomale (1).

Inhibitorii SGLT2

Inhibitorii cotransportorului sodiu-glucoză 2 (SGLT2) sunt o clasă de agenţi care scad glicemia și care au fost utilizaţi iniţial pentru a trata pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 (DZ2). Pe lângă reducerea reabsorbţiei glucozei, dapaglifozin a demonstrat și efecte protectoare asupra BCV. Studiul DAPA-HF a arătat că acesta a redus rezultatele primare combinate, inclusiv mortalitatea cardiovasculară și insuficienţa cardiacă (IC) la pacienţii cu DZ2 (9). Efectele cardioprotectoare ale dapagliflozin au fost demonstrate inclusiv la cei cu IC cu FEVS conservată și IC cu FEVS scăzută

(9). Într-un studiu recent realizat de Ulusan et al. (10), s-a arătat o scădere cu 15% a fracţiei de ejecţie în grupul care a primit doxorubicin (DOX), iar în cel în care s-a administrat dapagliflozin, s-a obiectivat o creștere semnificativă a fracţiei de ejecţie. Totodată, în ceea ce privește durata QRS, s-a observat o creștere cu 65% pe electrocardiogramă la pacienţii care nu au primit DAPA, în timp ce această creștere a fost nesemnificativă la cei la care s-au administrat inhibitori de SGLT2. Histologia tisulară a determinat modificări cum ar fi sarcomioliza, infiltrarea celulelor inflamatorii și necroză ca urmare a cardiotoxicităţii DOX, acestea fiind minime în grupul de tratament cu DAPA (10).

Inhibitorii de neprilizină

 Agenţi recent intraţi în ghidurile de specialitate ca piatră de temelie în tratamentul IC, res­pectiv inhibitorii receptorului de angiotensină/neprilizină (ARNi: sacubitril/valsartan), s-au dovedit a avea efecte cardioprotectoare robuste în modelele preclinice ale unei game largi de patologii cardiovasculare. În ultimul deceniu, după rezultatele pozitive ale bine cunoscutului studiu PARADIGM-HF, inhibitorii receptorului de angiotensină/neprilizină au fost încorporaţi în tratamentul pacienţilor cu IC cu FEVS redusă (11). După cum s-a demonstrat într-o varietate de studii preclinice ale BCV, efectele cardioprotectoare ale administrării ARNi sunt asociate cu niveluri scăzute de stres oxidativ, inhibarea răspunsului inflamator miocardic, protecţia împotriva leziunilor mitocondriale și disfuncţiei endoteliale și îmbunătăţirea dezechilibrului RAAS. Cu toate acestea, datele privind eficacitatea ARNi în prevenirea cardiotoxicităţii indusă de antracicline rămân limitate. 

 În prezent, există un studiu PRADA II în curs de desfășurare, menit să evalueze eficacitatea ARNi la pacienţii trataţi pentru cancerul de sân, așteptat să fie finalizat până la sfârșitul anului 2025 (11).

Trimetazidina

Trimetazidina (TMZ) este un medicament utilizat convenţional pentru angina pectorală. Acţionează prin inhibarea selectivă a 3-cetoacil-CoA tiolazei mitocondriale cu lanţ lung, o enzimă-cheie pentru β-oxidarea acizilor grași, și promovează utilizarea glucozei, îmbunătăţind metabolismul cardiac (12). Acţionând ca un antioxidant puternic, previne remodelarea ventriculului stâng și declinul progresiv al funcţiei contractile. Deși a fost utilizată iniţial pentru bolile coronariene, trimetazidina a demonstrat, de asemenea, efecte cardioprotectoare într-o serie de alte BCV, inclusiv cardiomiopatie non-ischemică, sepsis, cardiotoxicitate indusă de medicamente anticanceroase, cardiomiopatie diabetică și nefropatie indusă de substanţa de contrast (13). Până în prezent, eficacitatea TMZ s-a concentrat în principal pe cardiotoxicitatea indusă de antracicline, prin împiedicarea peroxidării lipidelor și inhibarea inflamaţiei (14). Se pare că aceasta ar manifesta efecte benefice și pe alte linii de terapii oncologice (15).

Dinitratul de isosorbid (ISDN)

Este un medicament din clasa nitraţilor organici, care a fost folosit în principal pentru prevenirea și tratarea ischemiei miocardice la persoanele cu boală coronariană, ameliorând crizele acute de angină pectorală. Acţionează la nivelul celulelor musculare netede, cu eliberarea de oxid nitric și creșterea GMP ciclic, ce inhibă intrarea Ca2+, contribuind la relaxare. Nitraţii provoacă venodilataţie cu scăderea presarcinii, dilată arterele, cu reducerea cererii de oxigen și, de asemenea, provoacă dilatarea coronariană, crescând aportul de oxigen (15). În consecinţă, ISDN este un candidat promiţător pentru contracararea cardiotoxicităţii asociate fluoropirimidinelor (capecitabină, 5 fluorouracil). Totodată, studii de actualitate au raportat că reduce dramatic inflamaţia miocardică (măsurată prin citokinele TNF-α și IL-1β), blochează calea oxidativă, cu minimizarea peroxidării lipidelor, și menţine starea antioxidantă cardiacă la pacienţi sub antracicline. De asemenea, s-ar părea că inhibă moartea celulară, în comparaţie cu grupul tratat doar cu DOX (16).

CoQ10

Coenzima Q10 (CoQ10) este o moleculă extrem de lipofilă, cu o structură chimică similară vitaminei K, ce este produsă intern în reticulul endoplasmatic neted (18). Deși este o componentă comună a membranelor celulare, rolul său cel mai proeminent este de a facilita producerea de adenozin trifosfat în mitocondrii prin participarea la reacţia redox. Pe lângă activitatea sa antioxidantă, CoQ10 pare să îmbunătăţească și funcţia endotelială, crește biodisponibilitatea oxidului nitric și scade secreţia de citocrom C (necesar pentru activarea 
proteinelor proapoptotice). 

Datorită acestor mecanisme, rezultă beneficii fiziologice cardiace dintre care merită subliniate îmbunătăţirea funcţiei ventriculului stâng, diminuarea inflamaţiei, dar și a aterosclerozei. Astfel că asocierea sa cu alte medicamente cardioprotectoare duce la creșterea supravieţuirii, îmbunătăţirea statusului funcţional și reducerea perioadei de spitalizare cauzate de IC. 

Într-un studiu efectuat de Shabaan și colab. (19) s-au demonstrat prin examenele histopatologice efectele cardioprotectoare în rândul pacienţilor trataţi cu antracicline. Potrivit constatărilor, în grupul pacienţilor cu DOX ce au primit suplimentar CoQ10 s-a observat reducerea morţii celulare apoptotice, a apariţiei vacuolelor și inflamaţiei în probele histologice (19).

Cititi și: Cardioprotecția la pacientul oncologic (1)