Figura 1. (sus) O nouă terapie vizează celulele canceroase cu o catenă modificată de micro-ARN-34 care blochează în mod natural diviziunea celulară 

Studii recente au evidenţiat 110 gene asociate cu un risc înalt de apariţie a cancerului de sân, dintre care 32 de gene, corelate cu rata de supravieţuire, au fost analizate printr-o tehnică modernă de secvenţiere genetică, Next Generation Sequencing (NGS). De-a lungul ultimului deceniu, mai multe gene au fost identificate ca fiind legate genetic de moștenirea cancerului de sân. BRCA1 și BRCA2 sunt considerate cele mai importante gene legate de predispoziţia moștenită a cancerului de sân, alături de genele PTEN și P53. Susceptibilitatea cancerului de sân pentru pacienţii cu mutaţia BRCA1 este de până la 87% pentru femeile în vârstă, asociate cu genele CHECK-2, PALB și ATM. În mod similar, metilarea genelor la locusul CDKN2-A (INK4a/ARF) poate destabiliza răspunsul genei P53 la o agresiune a ADN-ului.

Rolul miARN 

Angiogeneza este un factor esenţial în creșterea tumorilor și a metastazelor în diferite afecţiuni maligne. Extinderea dovezilor demonstrează că angiogeneza este gestionată de tipuri de microARN (miARN/miRNA, care sunt mici ARN necodificatori cu 19-25 nucleotide). Numeroase studii au demonstrat că expresiile aberante ale miARN-urilor sunt implicate în iniţierea și dezvoltarea cancerului. În plus, proteina p53, despre care s-a raportat că este scăzută cu peste 50% din nivelul normal în diferite boli canceroase, s-ar putea utiliza ca o genă-ţintă asupra miR-214.

De asemenea, miRNA-210 stimulează gena factorului de creștere endotelială vasculară, VEGF, și crește angiogeneza tumorii. În plus, miRNA-210 inhibă expresia genei NOTCH, gena de control a genei P53, promovând angiogeneza și dezvoltarea vascularizaţiei în ţesutul post-ischemic. În aceste cazuri, miR-210 este cel mai consistent și semnificativ miARN indus în timpul hipoxiei, promovând supravieţuirea celulelor maligne, migrarea și diferenţierea lor. În aceste cazuri, miRNA-210 ar putea fi o ţintă viabilă pentru terapia suplimentară a afecţiunilor maligne și a bolilor ischemice, precum și un posibil biomarker de prognostic și diagnostic pentru determinarea agresivităţii tumorii.

Ca supresor tumoral, în grupul de ARN-uri regulatoare necodificatoare scurte se află miR-34a. Acesta reduce la tăcere multiple proto-oncogene în stadiul post-transcripţional, prin ţintirea lor, ceea ce inhibă toate căile de proliferare celulară relevante din punct de vedere fiziologic. S-a descoperit că dereglarea miR-34a joacă roluri importante în creșterea tumorilor și dezvoltarea cancerului, inclusiv invazia, metastaza și tranziţia epitelial-mezenchimală asociată tumorii (EMT). O înţelegere suplimentară a căilor moleculare ale miR-34a în cancer este, de asemenea, necesară pentru dezvoltarea diagnosticelor precise și a tratamentelor eficiente.

Toate celulele au receptori pentru acidul folic

În timp ce ideea reintroducerii microARN-34a în celulele canceroase pare simplă, a trebuit ca echipele de cercetători să depășească multe provocări în elaborarea unei terapii eficiente. Pentru a se asigura că microARN-34a modificat ajunge la celulele canceroase, cercetătorii au atașat catena lui dublă la o moleculă de vitamină folat. Suprafeţele tuturor celulelor din corpul nostru au receptori care se leagă de acidul folic și atrag această vitamină în celule.

MicroARN-34a și compusul folic pătrund în ţesutul dens al tumorilor și se leagă de receptorul de folat de pe suprafaţa celulei. Apoi este tras înăuntru de pe membrana celulară. Odată ajuns în interiorul celulei, o parte din microARN-34a este capabilă să scape din veziculă și încetinește diviziunea celulară (Figura 1).

Imunoterapiile active dezvoltă un impact protector împotriva ţesutului neoplazic, reajustând sistemul imunitar la un status de monitorizare antitumorală. În celulele tumorale, expresia antigenelor este diferită de a celulelor sănătoase. Răspunsul grupului de celule T de diferenţiere CD4+ și CD8+ este declanșat prin celulele prezentatoare de antigen specializate (APC), cum ar fi celulele dendritice (DC), iar în final celulele T CD8+ ţintesc ţesutul tumoral, localizarea și eradicarea celulelor canceroase. Datorită antigenicităţii sale scăzute, imunoterapia nu este recomandată pentru cancerul de sân ER+. Conform rezultatelor cercetării, mai mulţi factori sunt corelaţi cu antigenicitatea scăzută a cancerului de sân ER+, iar acești factori sunt asociaţi cu producţia diminuată de neo-Ag a tumorii.

CRISPR/Cas9 și pKi67

S-a demonstrat că metoda de editare genetică CRISPR/Cas9 este promiţătoare pentru tratamentul cancerului. Deoarece a inhibat eficient proliferarea, invazia și migrarea celulelor canceroase, s-a observat că sistemul CRISPR/Cas9 a jucat un rol-cheie în editarea și controlul genomurilor legate de miARN.

S-a demonstrat că scăderea miR-124 inhibă invazia și migrarea tumorii, ceea ce sugerează că, în viitor, CRISPR/Cas9 poate fi utilizat pentru a regla miR-124 și astfel controla
dezvoltarea tumorii.

Mai mult, datorită preciziei, eficacităţii, simplităţii și adaptabilităţii sale, CRISPR/Cas9, ca instrument eficient de inginerie genomică, a jucat un rol vital în tratarea diferitelor boli.

Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că indicii de expresie a proliferării tumorale pKi67 se corelează cu metastazele și stadiul clinic al tumorilor. Proteina Ki67 are un timp de înjumătăţire de aproximativ 1-1,5 ore și un cut-off de 20%. O concentraţie mai mare de 20% relevă o proliferare activă a tumorii. Proteina Ki67 este prezentă în toate fazele active ale ciclului celular (G1, S, G2 și M), dar este absentă în celulele în repaus (G0). În fazele ulterioare ale mitozei (în anafază și în telofază), are loc o scădere bruscă a nivelurilor Ki67 (Figura 2). 

Concluzii

Tehnicile speciale, moderne de laborator utilizate pentru a identifica structura genetică a celulelor maligne aduc informaţii știinţifice care pot deveni un predictor mai bun al agresivităţii