Astmul necontrolat se caracterizează prin controlul inadecvat al simptomelor (de exemplu, limitarea activităţilor fizice din cauza astmului bronșic, prezenţa simptomatologiei nocturne, folosirea frecventă a medicaţiei inhalatorii la nevoie) și/sau exacerbări frecvente (mai mult de două episoade pe an ce necesită tratament cu corticoterapie orală sau mai mult de o exacerbare pe an ce a necesitat spitalizare).

Astmul dificil de tratat este cel care nu este controlat cu doze medii sau mari de CSI/BADLA (corticosteroizi inhalatori și beta2 agonist cu durată lungă de acţiune) sau care necesită corticoterapie orală de întreţinere sau o asociere de CSI/BADLA în doze mari pentru a menţine un bun control al simptomelor și a preveni exacerbările.

Astmul sever este o subcategorie a astmului dificil de tratat. Se definește ca un astm necontrolat cu terapie inhalatorie maximală, în ciuda tehnicii inhalatorii corecte, aderenţei la tratament și a unui bun control al factorilor de risc modificabili sau agravarea simptomatologiei la încercarea trecerii la o treaptă terapeutică inferioară.

Investigarea și managementul astmului dificil de tratat

Confirmarea diagnosticului

În vederea confirmării diag­nosticului, pacientul trebuie îndrumat către un specialist în cazul în care se încadrează într-una dintre următoarele situaţii particulare: dificultăţi în confirmarea diagnosticului de astm bronșic, pacientul prezintă multiple prezentări în urgenţă, necesită cure repetate sau continue de corticosteroizi orali, suspiciunea de astm ocupaţional, alergii alimentare sau reacţii de anafilaxie, simptome sugestive de etiologie infecţioasă sau cardiacă, simptome sugestive de complicaţii asociate (de exemplu, bronșiectazii), pacient cu multiple comorbidităţi.

Următorul pas constă în efectuarea unei anamneze amănunţite și a unui examen clinic complet în vederea decelării unui diagnostic alternativ, de exemplu:

• dispneea poate fi un simptom al bolii pulmonare obstructive cronice, al patologiei cardiace, al obezităţii sau al decondiţionării 
  fizice;
• tusea poate avea la bază o patologie ORL (disfuncţie de corzi vocale, sindromul picăturii posterioare), gastrointestinală (boală de reflux gastroesofagian), secundar administrării anumitor clase de medicamente (de exemplu, inhibitorii enzimei de conversie a 
  angiotensinei);
• wheezingul poate fi secundar bolii pulmonare obstructive cronice, obezităţii, traheobronhomalaciei sau sindromului de picătură posterioară.

În continuare, în vederea confirmării diagnosticului de astm, se va efectua o spirometrie cu test bronhodilatator. Dacă răspunsul iniţial este negativ (creșterea VEMS cu mai puţin de 200 mL și 12%), se va lua în considerare repetarea testului după sistarea tratamentului inhalator sau atunci când pacientul este simptomatic. Ori se poate lua în considerare modificarea tratamentului inhalator de fond în vederea efectuării de investigaţii suplimentare, de exemplu, testarea hiperreactivităţii bronșice. 

Dacă spirometria are valori normale sau dacă nu este disponibilă, se va lua în considerare utilizarea unui pick-flowmetru pentru evaluarea variabilităţii valorilor funcţionale. Absenţa reversibilităţii poate fi prezentă în cazul pacienţilor cu astm bronșic sever de lungă durată, cu obstrucţie fixă, pe fondul remodelării bronșice. Este important să se documenteze funcţia pulmonară atunci când este pus iniţial diagnosticul de astm bronșic.

Managementul factorilor de risc modificabili

Pentru un bun management al astmului dificil de tratat se va lua în considerare verificarea și controlul factorilor de risc ce pot contribui la menţinerea simptomelor și producerea exacerbărilor. 

Cei mai importanţi factori de risc modificabili includ:

1. tehnica inhalatorie (tehnica incorectă a fost observată la peste 80% dintre pacienţi; cereţi pacientului să vă arate cum utilizează inhalatorul; puteţi folosi materiale demonstrative pentru a explica tehnica de inhalare, de exemplu, materiale video);
2. aderenţa la tratament (aderenţa suboptimală a fost observată la peste 75% dintre pacienţi; întrebaţi pacientul despre frecvenţa utilizării inhalatorului, cât și despre impedimentele în calea utilizării tratamentului, respectiv costuri sau efecte secundare);
3. comorbidităţile asociate (rinosinuzita cronică, disfuncţia de corzi vocale, boala de reflux gastroesofagian, bronhopneumopatia obstructivă cronică, sindromul de apnee în somn, obezitatea, bronșiectaziile, anxietatea, depresia, bolile cardiovasculare);
4. triggerii și factorii de risc (identificaţi factorii care pot duce la creșterea riscului de exacerbări, de exemplu, fumatul activ sau pasiv, expunerea profesională sau domiciliară la noxe respiratorii, inclusiv alergeni, poluarea aerului, mucegaiuri, substanţe chimice nocive și medicamente precum beta-blocante sau antiinflamatoare nonsteroidiene – AINS); 
5. utilizarea în exces a bronhodilatatoarelor cu durată scurtă de acţiune (este asociată cu exacerbări frecvente și creșterea riscului de deces);
6. anxietatea, depresia, problemele sociale și economice (foarte frecvent întâlnite în special în astmul dificil de tratat; contribuie la scăderea calităţii vieţii și a aderenţei la tratament);
7. efectele secundare ale medicaţiei (efectele sistemice în cazul utilizării permanente sau intermitente a corticosteroizilor orali contribuie la scăderea calităţii vieţii și aderenţei la tratament; efectele secundare locale, respectiv disfonia, apar mai frecvent în cazul tehnicii inhalatorii deficitare).

Reevaluarea și optimizarea tratamentului

Se recomandă revizuirea și optimizarea tratamentului adresat astmului bronșic, dar și comorbidităţilor și factorilor de risc asociaţi, după cum urmează:

• Oferiţi educaţie medicală în vederea autogestionării astmului, dar și un plan de acţiune personalizat scris sau în format electronic, în vederea gestionării crizelor de astm.
• Alegeţi inhalatorul care se potrivește cel mai bine pacientului, verificaţi tehnica de inhalare și aderenţa la tratament; recomandarea ghidului GINA (Global Initiative for Asthma) este de a trece la regimul de control și la nevoie cu CSI-formoterol, dacă este disponibil, în vederea reducerii riscului de exacerbări.
• Luaţi în considerare terapiile add-on non-farmacologice, respectiv sevrajul fumatului, practicarea de exerciţii fizice regulat, scădere ponderală, alimentaţie sănătoasă, vaccinare antigripală, exerciţii de respiraţie și evitarea alergenilor, dacă este posibil (în cazul pacienţilor sensibilizaţi și expuși).
• Tratamentul comorbidităţilor asociate, acolo unde există dovezi ale unui beneficiu; cu toate acestea, nu există dovezi care să susţină tratamentul de rutină al bolii de reflux gastroesofagian la pacienţii asimptomatici. Evitaţi medicamentele care au potenţial de exacerbare a astmului, respectiv beta-blocante, aspirina și alte AINS.
• Luaţi în considerare adăugarea terapiilor non-biologice în doze medii/mari, respectiv LAMA (long-acting antimuscarinic antagonists), LABA (long-acting b2 agonists), LTRA (leukotriene receptor antagonists).

Reevaluarea răspunsului la 3-6 luni

Programaţi o vizită pentru reevaluarea răspunsului la tratament după intervenţiile enumerate mai sus. Când se va evalua răspunsul la tratament, examinaţi în mod specific următoarele:

• controlul simptomelor (frecvenţa simptomelor, frecvenţa utilizării SABA – short-acting beta agonist, prezenţa simptomelor nocturne, gradul de limitare a activităţii fizice din cauza astmului);
• frecvenţa exacerbărilor și modul de gestionare;
• efectele secundare ale medicaţiei;
• tehnica de inhalare și aderenţa la tratament;
• valorile funcţionale pulmonare;
• satisfacţia, dar și îngrijorările pacientului.

Evaluarea și identificarea fenotipului astmului sever

Următorul pas este evaluarea fenotipului astmului sever, res­pectiv evaluarea mecanismului inflamator T2 de nivel înalt sau scăzut.

Definirea mecanismului inflamator de tip 2

Inflamaţia de tip 2 se regăsește la majoritatea persoanelor cu astm bronșic sever. Se caracterizează prin producţia crescută de citokine precum IL4, IL5, IL13. Acestea sunt adesea produse de sistemul imun adaptativ ca răspuns la expunerea la alergeni. Acesta poate fi activat și de virusuri, bacterii sau poluanţi, care stimulează sistemul imunitar înnăscut prin producerea de IL33, IL25 și limfopoietină stromală timică (TSLP) de către celulele epiteliale. Inflamaţia de tip 2 este adesea caracterizată prin creșterea numărului de eozinofile sanguine sau a FeNO (oxid nitric fracţionat în aerul expirat) și poate fi însoţită de atopie și valori crescute ale IgE. Inflamaţia non-tip2 este adesea caracterizată prin producerea de neutrofile.

În cazul astmului bronșic ușor sau moderat, inflamaţia de tip 2 se corectează la administrarea de CSI regulat și corect. În cazul astmului sever, inflamaţia de tip 2 poate fi relativ refractară la doze mari de CSI. Poate răspunde la corticosteroizi orali (CSO), dar efectele secundare produse impun căutarea de modalităţi de tratament alternativ.

În cazul pacienţilor cu astm bronșic necontrolat, în ciuda terapiei maximale inhalatorii, un istoric de exacerbări în ultimele 12 luni, valori crescute ale eozinofilelor din sânge sau un nivel ridicat al FeNO sunt asociate cu un risc crescut de exacerbări severe.

Inflamaţie de tip 2 de nivel înalt sau scăzut?

Posibilitatea unei inflamaţii de tip 2 refractare ar trebui luată în considerare în cazul în care pacientul utilizează doze mari de CSI sau CSO zilnic, ce asociază următoarele:

• eozinofile sanguine >150/ul și/sau
• FeNO >20 ppb și/sau
• eozinofile din spută >2% și/sau
• elemente ale astmului bronșic alergic.

Pacienţii care necesită CSO de întreţinere pot avea, de asemenea, inflamaţie de tip 2 subiacentă. Cu toate acestea, biomarkerii inflamaţiei de tip 2 sunt adesea suprimaţi de administrarea prelungită de CSO. 

Prin urmare, dacă este posibil, aceste teste ar trebui efectuate înainte de a începe cura de CSO sau la cel puţin una-două săptămâni după oprirea acesteia sau, în cazul imposibilităţii sistării acesteia, la cea mai mică doză posibilă de întreţinere.

Se recomandă a se lua în considerare repetarea de până la trei ori a numărului de eozinofile din sânge și a nivelului de FeNO (de exemplu, când astmul se agravează, înainte de utilizarea de CSO sau la cel puţin una-două săptămâni după o cură de CSO) înainte de a presupune că astmul nu are la bază inflamaţie de tip 2.

Alegerea terapiei biologice ţintite în cazul inflamaţiei de tip 2

Dacă este disponibil și accesibil, luaţi în considerare administrarea unui produs biologic ţintit în cazul pacienţilor cu exacerbări frecvente, cu un control slab al simptomelor în ciuda terapiei inhalatorii maximale CSI-BADLA, cu biomarkeri ai inflamaţiei de tip 2 prezenţi sau dacă necesită CSO de întreţinere. Dacă există suspiciunea unei infecţii parazitare, testaţi și trataţi pacientul înaintea iniţierii terapiei biologice.

Se recomandă alegerea uneia dintre următoarele terapii biologice de start, respectiv anti-IgE (omalizumab), anti-IL5/5R (mepolizumab, reslizumab, benralizumab), anti-IL4Ra (dupilumab) sau anti-TSLP (tezepelumab). 

Atunci când alegeţi una dintre terapiile disponibile, luaţi în considerare următoarele: criteriile de eligibilitate; comorbidităţile de tip 2 asociate (de exemplu, polipoză nazală, dermatită atopică); predictorii de răspuns la tratament; costul; frecvenţa de administrare a dozelor; modul de administrare; preferinţele pacientului.