Progresele înregistrate în terapia bolilor hemato-oncologice au devenit în mare măsură cunoscute de lumea medicală și de cea a pacienţilor. Ele au determinat creșterea importantă a speranţei de viaţă în principalele afecţiuni cu acest profil, cu precădere în leucemia mieloidă cronică (LMC), limfomul Hodgkin (LH), leucemia limfatică cronică (LLC), leucemia acută limfoblastică (LAL) la copii, în unele forme clinice ale limfoamelor nehodgkiniene (LNH) și chiar în mielomul multiplu (MM).

Ca urmare, numărul celor care supravieţuiesc uneia dintre aceste hemopatii maligne (HM) timp de cel puţin cinci ani (interval considerat definitoriu pentru o supravieţuire durabilă) este în continuă creștere în întreaga lume, cu precădere în ţările avansate economic (figura 1).

De aceea, evaluarea rezultatelor clinice și a efectelor adverse prelungite sau tardive la pacienţii care au supravieţuit fazei iniţiale a bolii devine tot mai importantă.

Deși există numeroase studii care se ocupă de progresele terapeutice din HM, puţine urmăresc evoluţia în timp a supravieţuitorilor. O explicaţie ar putea fi și faptul că terapiile s-au modificat în timp din punctul de vedere al eficacităţii și toxicităţii, multe dintre noile terapii intrând în practică în ultimii ani, neexistând astfel un interval de timp suficient de lung pentru evaluări pertinente la 10 și 20 de ani.

Toxicitatea tratamentului și neoplazii secundare

Se constată totuși că supravieţuirea pe termen lung pentru mai toate HM este încă redusă comparativ cu a populaţiei generale. Chiar dacă se realizează un platou privind supravieţuirea în urma bolii, acesta nu se obţine pentru mortalitatea prin alte cauze, sugerând o mortalitate cauzată de efectele tardive ale bolii și mai ales ale tratamentului.

De exemplu, supravieţuirea la zece ani a adolescenţilor și adulţilor tineri cu leucemie acută este cu 10% mai mică decât a populaţiei generale de vârstă comparabilă, iar diferenţa persistă și după 30 de ani. La copiii și adolescenţii cu LAL, s-a identificat un risc de deces de 15 ori mai mare prin al doilea cancer, de 7 ori mai mare printr-o afectare cardiacă și de 2,6 ori mai mare prin alte cauze medicale comparativ cu semenii lor sănătoși, iar la supravieţuitorii transplantului de celule stem hematopoietice – un risc de deces de 4-9 ori mai mare faţă de populaţia comparabilă.

În consecinţă, se constituie în obiective pentru viitoare studii prospective în domeniu investigarea mai precisă a cauzelor mortalităţii tardive (excluzând-o pe cea produsă de recăderi, tot mai mică), precum și a calităţii vieţii supravieţuitorilor cu HM.

Acestea par a fi influenţate în principal de toxicitatea terapeutică și de neoplaziile maligne secundare. Scopul acestor studii este atât de reducere a toxicităţii terapeutice, cât și de îmbunătăţire a urmăririi și abordării problemelor de sănătate ale acestor pacienţi.

O serie de date publicate, observaţionale ori mai mult sau mai puţin sistematice, atestă existenţa unor suferinţe diverse la pacienţii hemato-oncologici care au încheiat tratamentul bolii și se află în remisiune, care pot fi grupate în patru categorii.

Suferinţe generate de afectări organice

Cea mai frecventă este afectarea cardiacă generată de terapia antineoplazică ce include îndeosebi antracicline (doxorubicin,
daunorubicin, idarubicin, epirubicin și mitoxantron), agenţi alchilanţi (ciclofosfamide, ifosfamide), inhibitori de proteazom (Carfilzomib) și radioterapia toracică asociată sau nu cu chimioterapie.

Cea din urmă generează o complicaţie aparţinând unei entităţi recunoscute ca atare de Asociaţia Cardiologilor din SUA, denumită „disfuncţie cardiacă corelată cu terapia cancerului”.

Această complicaţie a dus la apariţia unei noi subspecialităţi, Cardiooncologia, și este definită ca „reducerea cu 10% faţă de limita inferioară a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng”. Este consecinţa acţiunii toxice directe asupra miocitelor și este de regulă ireversibilă, urmare a administrării cumulative – doza totală recomandată în prezent este de maximum 300 mg/m2, dar la pacienţi cu susceptibilitate genetică, toxicitatea poate surveni și independent de doză.

Se manifestă cel mai frecvent ca o cardiomiopatie restrictivă ce evoluează spre insuficienţă cardiacă severă și se evidenţiază prin ecocardiografie și prin testarea nivelurilor de troponină și peptide cardiace natriuretice. Poate surveni la 1 până la 20 de ani după terminarea tratamentului, indiferent de vârsta pacientului și de starea miocardului (dar este favorizată de o disfuncţie preexistentă).

Frecvenţa sa reală la supravieţuitorii HM este încă dificil de evaluat, dar ea se manifestă mai pregnant la pacienţii cu LH trataţi cu antracicline și radioterapie pe mediastin în doza totală ≥30 Gy.

Alte afectări organice mai frevente sunt cele endocrino-metabolice (infertilitate la femei și bărbaţi – de menţionat cea post-iradierea testiculară în LAL la copii –, menopauza precoce, îndeosebi după radioterapia abdomino-pelvină „în Y inversat”, hipotiroidism după iradierea cervicală), reducerea masei osoase și osteonecroze de cap femural și humeral favorizate de corticoterapie, obezitate și întârzieri în creștere, pubertate precoce sau întârziată la copiii cu LAL care au primit radioterapie craniospinală în doze ≥24 Gy.

Pot surveni și afectări pulmonare (după bleomicin, carmustin, metotrexat, radioterapie locoregională) sub formă de scleroză pulmonară. De notat efectele asupra calităţii vieţii ale manifestărilor bolii cronice grefă-contra-gazdă, complicaţie redutabilă specifică alotransplantului medular, efecte resimţite și după zece ani, îndeosebi la nivelul pielii și tractului gastrointestinal.

Suferinţe neuropsihice

Mai frecvent întâlnite sunt neuropatia periferică peristentă după cisplatin, inhibitori de proteazom (bortezomid, de exemplu), imunomodulatori (talidomida), alcaloizi de vinca (vincristin), brentuximab vedotin, sau hipo­acuzia (după cisplatin).

Efecte economico-sociale

Acest aspect a fost mai bine evidenţiat la copiii cu LAL cu supravieţuire durabilă (circa 90% dintre cei trataţi) care au primit radioterapie craniană profilactică sau terapeutică (în prezent eliminată), chimioterapie intratecală și doze mari de metotrexat parenteral și care se pot confrunta cu disfuncţii neurocognitive, tulburări de memorie și atenţie, deficite verbale, anxietate, depresie cu consecinţe imediate asupra activităţii educaţionale, dar și profesionale, economico-financiare și sociale ulterioare, 25% dintre aceștia aflându-se sub pragul unui status
psihosocial rezonabil.

Neoplazii maligne secundare

Frecvenţa crescută a celei de a doua neoplazii este mai bine documentată la adolescenţii și adulţii tineri cu LAL și la pacienţii cu LH. La prima categorie, speranţa de viaţă la 10 ani a crescut semnificativ odată cu extinderea protocoalelor pediatrice, dar a rămas cu 10-12% inferioară celei din populaţia generală de aceeași vârstă, datorită în principal afectării cardiace post-terapeutice și frevenţei crescute a celei de a doua neoplazii, care s-a dovedit însă în scădere în timp.

În LH, unde supravieţuirea la zece ani este mai mare 80%, mortalitatea standardizată prin alte cauze decât LH este de cinci ori mai mare faţă de cea a populaţiei generale. Principala cauză o reprezintă, alături de afectarea cadiacă, neoplaziile secundare, care sunt de 15 ori mai frecvente, îndeosebi LAM și SMD, cancerul de sân și cel pulmonar (fig 2).

Măsuri preventive

Prevenirea acestor complicaţii apare crucială și imperioasă la pacienţii cu HM care beneficiază de o supravieţuire îndelungată, supravieţuire care poate fi marcată de o afectare notabilă a calităţii vieţii.

Sunt preconizate în acest sens o serie de măsuri, precum:

• aplicarea scorurilor de toxicitate a chimioradioterapiei, pentru stabilirea „riscului de toxicitate terapeutică”, pentru o mai bună selecţie a pacienţilor pentru o terapie dată;
• monitorizarea pacienţilor post-tratament în baza unor planuri adecvate („Plan de îngrijire a supravieţuitorilor oncologici”, propus la nivel european, de exemplu), furnizând ghiduri și protocoale, fie în compartimente anume destinate în serviciile de hemato-oncologie, fie în centre separate („Australian Cancer Survivorship Centre”, de exemplu), alături de alte cancere, sau/și urmărire cu ajutorul medicilor de familie;
• reducerea toxicităţii regimurilor de tratament (o serie de trialuri clinice au fost iniţiate recent de organizaţia Leukemia & Lymphoma Society pentru elaborarea de protocoale pediatrice cu toxicitate redusă în leucemiile acute);
• realizarea de registre instituţionale de pacienţi-supravieţuitori durabili pentru o bună evaluare a necesităţilor,
• instruirea specifică a pacienţilor,
• eliminarea sau reducerea dozelor chimioterapicelor cu risc de toxicitate ridicat sau înlocuirea acestora cu echivalente mai puţin toxice, ca și a radioterapiei intense și extinse.

Citiți și: Canabisul și bolile hematologice