Extinderea fenomenului de rezistenţă bacteriană faţă de medicamentele antimicrobiene (antimicrobial resistance, AMR), sub efectul presor al antibioticelor (AB), a dus la criza actuală a eficienţei antibioterapiei (ABT).
Cauzele sunt multiple, iar acest mecanism de apărare a microorganismelor, de fapt, a tuturor fiinţelor vii faţă de xenobiotice, a fost stimulat prin utilizarea în exces a antibioticelor de uz terapeutic. În prezent, în toată lumea, se moare în spitale și din cauza infecţiilor sau suprainfecţiilor determinate de bacterii ce nu mai răspund la niciun tratament.
Teoretic, cunoaștem foarte bine bolile infecţioase, bacteriile patogene (cca. 1.200) și antibioticele (cca. 250). În practică însă, dacă bolnavul are o tulpină rezistentă la unele dintre AB recunoscute ca fiind eficiente pe acea tulpină, ABT nu va avea efect. Ca urmare, Organizaţia Mondială a Sănătaţii (OMS) recomandă, încă din 1977, folosirea listei de AB esenţiale, care se actualizează la fiecare doi ani (1), și testarea sensibilităţii (antibiograma, ABG) bacteriei izolate și identificate de la bolnav faţă de setul de AB care, teoretic, ar fi eficiente. Testarea se poate face standardizat, prin stabilirea Concentraţiei Minime Inhibitorii (CMI) pe mediu lichid, sau prin ABG difuzimetrică, prin măsurarea Zonei de Inhibiţie (ZI) pe mediu solid (2). În Uniunea Europeană, deci și în România, efectuarea ABG este obligatorie, conform recomandărilor OMS şi a European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, (EUCAST), ediţia curentă, a noua (care se actualizează anual).
Aceasta se referă la 26 de specii sau grupuri de bacterii patogene, cele mai importante în patologia umană și cele mai rezistente, fiecare cu AB la care trebuie testată sensibilitatea bacteriană și cu rezultatul analizei in vitro (CMI și ABG). Diametrul ZI măsurat în milimetri (dacă este posibil, cu precizia de zecimi de milimetru) este interpretat în tabel ca rezultat Sensibil, Intermediar sau Rezistent (sistemul SIR). Acesta devine util clinicianului, care va alege un AB notat cu S sau, în lipsă, cu I (caz în care va trebui să administreze doze mai mari de AB, dacă acest lucru este posibil). Nu se va alege niciodată AB cu rezultat R, deoarece acesta nu va avea nicio eficienţă. Există și situaţii în care interpretarea este nesigură (Area of Technical Uncertainly, ATU).
Unele teste in vitro sunt dificil de interpretat și de corelat cu efectul real in vivo și este necesară consultarea unor documentaţii suplimentare (EUCAST Reading Guide), de exemplu: E.coli cu fosfomicina, Stenotrophomonas și Aeromonas cu trimetoprim-sulfametoxazol, Staphylococcus aureus cu penicilina, enterococii cu vancomicina. Pentru bacteriile pretenţioase nutritiv, mediul Mueller-Hinton trebuie suplimentat, de exemplu, cu sânge lizat de cal. În caz de dubiu, se vor repeta analizele și se vor căuta genele de rezistenţă prin biologie moleculară (PCR).
La bolnavii cu spitalizare de lungă durată sau transferaţi între secţii ori între spitale trebuie să se efectueze ABG periodic, deoarece atât bacteria, cât și sensibilitatea se pot schimba.
Adaptabilitatea fiinţelor vii duce la o dinamică permanentă a microorganismelor, astfel că, de exemplu, la marii arși, la care suprainfectarea este regulă, se face ABG și de două ori pe săptămână. Și totuși, aceasta, împreună cu toate celelalte măsuri terapeutice și igieno-sanitare, deși este necesară, nu este suficientă pentru supravieţuirea bolnavului.
1.1. Enterobacteriales
PENICILINE:
Ampicilina 10 μg = 14 și 14;
Ampicilina+sulbactam 10+10 μg = 14 și 14;
Amoxicilina+acid clavulanic 20+10 μg = 19 și 19-20 (ATU);
Amoxicilina+acid clavulanic (infecţii urinare necomplicate) 20+10 μg = 16 și 16;
Piperacilina 30 μg = 20 și 17;
Piperacilina+tazobactam 30+6 μg = 20 și 17, 17-19 (ATU);
Ticarcilina 75 μg = 23 și 20;
Ticarcilina+acid clavulanic 75+10 μg = 23 și 20;
Mecilinam 10 μg = 15 și 15 (infecţii urinare necomplicate cu E. coli, Raoultella sp., P. mirabilis și Klebsiella sp. – excepţie, K. aerogenes).
CEFALOSPORINE:
Cefadroxil (infecţii urinare necomplicate) 30 μg = 12 și 12;
Cefalexina (infecţii urinare necomplicate) 30 μg = 14 și 14;
Cefepima 30 μg = 27 și 24;
Cefixima (infecţii urinare necomplicate) 5 μg = 17 și 17;
Cefotaxima 5 μg = 20 și 17;
Cefoxitin 30 μg = 19 și 19;
Cefpodoxima (infecţii urinare necomplicate) 10 μg = 21 și 21;
Ceftarolina 5 μg = 23 și 23, 22-23 (ATU);
Ceftazidima 10 μg = 22 și 19;
Ceftazidima+avibactam 10+4 μg = 13 și 13;
Ceftibuten (numai în infecţii urinare) 30 μg = 23 și 23; Ceftobiprol 5 μg = 23 și 23;
Ceftolozan+tazobactam 30+10 μg = 23 și 23;
Ceftriaxona 30 μg = 25 și 22;
Cefuroxima 30 μg = 19 și 19 (E.coli, Raoultella sp., P. mirabilis și Klebsiella sp., excepţie, K. aerogenes).
CARBAPENEME:
Ertapenem 10 μg = 25 și 25;
Imipenem 10 μg = 22 și 17;
Imipenem (Morganella morganii, Proteus sp. și Providencia sp.) 10 μg = 50 și 17;
Meropenem 10 μg = 22 și 16.
MONOBACTAMI: Aztreonam 30 μg = 26 și 21.
FLUOROCHINOLONE:
Ciprofloxacina 5 μg = 25 și 22,
Perfloxacina (Salmonella sp.) 5 μg = 24 și 24;
Levofloxacina 5 μg = 23 și 19;
Moxifloxacina 5 μg = 22 și 22;
Norfloxacina (infecţii urinare necomplicate) 10 μg = 22 și 19;
Ofloxacina 5 μg = 24 și 22.
AMINOGLICOZIDE:
Amikacina 30 μg = 18 și 15;
Gentamicina 10 μg = 17 și 14;
Netilmicina 10 μg = 15 și 12;
Tobramicina 10 μg = 17 și 14.
TETRACICLINE: Tigeciclina (E. coli) 15 μg = 18 și 18.
Alte antibiotice:
Cloramfenicol 30 μg = 17 și 17;
Fosfomicina 200 μg = 24 și 24;
Nitrofurantoina (infecţii urinare necomplicate - E. coli) 100 μg = 11 și 11;
Nitroxolina (infecţii urinare necomplicate – E. coli) 30 μg = 15 și 15;
Trimetoprim 5 μg = 18 și 15;
Trimetoprim+sulfametoxazol 1,25+23,75 μg = 14 și 11.
1.2. Pseudomonas sp.
PENICILINE:
Piperacilina 30 μg = 18 și 18;
Piperacilina+tazobactam 30+6 μg = 18 și18, 18-19 (ATU);
Ticarcilina 75 μg = 18 și 18;
Ticarcilina+acid clavulanic 75+ 100 μg = 18 și 18.
CEFALOSPORINE:
Cefepima 30 μg = 21 și 21;
Ceftazidima 10 μg = 17 și 17;
Ceftazidima+avibactam 10+4 μg = 17 și 17, 16-17 (ATU);
Cefoalozan+tazobactam (P. aeruginosa) 30+10 μg = 24 și 24.
CARBAPENEME:
Imipenem 10 μg = 20 și 20;
Meropenem 10 μg = 24 și 18.
MONOBACTAMI: Aztreonam 30 μg = 18 și 18.
FLUOROCHINOLONE:
Ciprofloxacina 5 μg = 26 și 26;
Levofloxacina 5 μg = 22 și 22.
AMINOGLICOZIDE:
Amikacina 30 μg = 18 și 15;
Gentamicina 10 μg = 15 și 15;
Netilmicina 10 μg = 12 și 12;
Tobramicina 10 μg = 16 și 16.
1.3. Staphylococcus sp.
PENICILINE:
Benzilpeniclina (S. aureus) 1 UI = 26 și 26;
Benzilpenicilina (S. lugdunensis) 1 UI = 26 și 26;
Ampicilina (S. saprophyticus) 2 μg = 18 și 18.
CEFALOSPORINE:
Cefoxitin (S. aureus și alţi stafilococi coagulazo-negativi, excepţie S. epidermidis) 30 μg = 22 și 22;
Cefoxitin (S. epidermidis) 30 μg = 25 și 25, 25-27 (ATU);
Ceftarolina (S. aureus) 5 μg = 20 și 17, 19-20 (ATU);
Ceftarolina (S. aureus în pneumonie) 5 μg = 20 și 20, 19-20 (ATU);
Ceftobiprol (S. aureus) 5 μg = 17 și 17, 16-17 (ATU).
FLUOROCHINOLONE:
Ciprofloxacina (S. aureus) 5 μg = 21 și 21;
Ciprofloxacina (stafilococi coagulazo-negativi) 5 μg = 24 și 24;
Levofloxacina (S. aureus) 5 μg = 22 și 22;
Levofloxacina (stafilococi coagulazo-negativi) 5 μg = 24 și 24;
Moxifloxacina (S. aureus) 5 μg = 25 și 25;
Moxifloxacina (stafilococi coagulazo-negativi) 5 μg = 28 și 28;
Ofloxacina (S. aureus) 5 μg = 20 și 20;
Ofloxacina (stafilococi coagulazo-negativi) 5 μg = 24 și 24.
AMINOGLICOZIDE:
Amikacina (S. aureus) 30 μg = 18 și 16, 15-19 (ATU), Amikacina (stafilococi coagulazo-negativi) 30 μg = 22 și 19;
Gentamicina (S. aureus) 10 μg = 18 și 18;
Gentamicina (stafilococi coagulazo-negativi) 10 μg = 22 și 22;
Netilmicina (S. aureus) 10 μg = 18 și 18;
Netilmicina (stafilococi coagulazo-negativi) 10 μg = 22 și 22;
Tobramicina (S. aureus) 10 μg = 18 și 18;
Tobramicina (stafilococi coagulazo-negativi) 10 μg = 22 și 22.
MACROLIDE, LINCOSAMIDE ȘI
STREPTOGRAMINE:
Eritromicina 15 μg = 21 și 18;
Clindamicina 2 μg = 22 și 19;
Chinupristina+dalfopristina 15 μg = 21 şi 18.
TETRACICLINE:
Minociclina 30 μg = 23 și 20;
Tetraciclina 30 μg = 22 și 19;
Tigeciclina 15 μg = 18 și 18.
OXAZOLIDINE: Linezolid 10 μg = 21 și 21.
ALTE ANTIBIOTICE:
Cloramfenicol 30 μg = 18 și 18;
Acid fusidic 10 μg = 24 și 24;
Nitrofurantoin (infecţii urinare necomplicate cu S. saprophyticus) 100 μg = 13 și 13;
Rifampicina 5 μg = 26 și 23;
Trimetoprim (infectii urinare necomplicate) 5 μg = 17 și 14;
Trimetoprim+sulfametoxazol 1,25+23,75 μg = 17 și 14.
1.4. Alte specii bacteriene
EUCAST prezintă și indicaţiile de testare și de interpretare a sensibilităţii speciilor bacteriene nu foarte frecvent întâlnite în practica medicală, dar care pot să creeze probleme prin rezistenţă, multirezistenţă sau totirezistenţă la AB. Acestea sunt în număr de 23: Stenotrophomonas malthophilia, Burkholderia cepacia, Acinetobacter sp., Enterococcus sp., grupul streptococilor A, B, C și G, Streptococcus pneumoniae, grupul streptococilor viridans, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, bacterii anaerobe gram-pozitive, Clostridium difficile, bacterii anaerobe gram-negative, Helicobacter pylori, Listeria monocytogenes, Pasterurella multocida, Campylobacter jejuni și C. coli, Corynebacterium sp., Aerococcus sanguinicola și A. urinae, Kingella kingae, Aeromonas sp. și Mycobacterium tuberculosis.
Enumerarea acestor specii patogene, care sunt izolate, identificate și testate în laboratoarele de microbiologie clinică din UE, arată diferenţele calitative existente între laboratoare, între ce este și ce ar trebui să fie testarea sensibilităţii bacteriene, pentru ca ABT să fie eficientă.
Versiunea actuală, 9/2019, are o serie de modificări faţă de precedenta, de exemplu: informaţii generale, antibiotice nou introduse, ca meropenem și vaborbactam, eravaciclina și doripenem, unele interpretări și valori noi la ertapenem, imipenem, ciprofloxacina, tigeciclina etc. precum și comentarii noi sau revizuite, valorile nesigure etc. Sunt incluse redenumiri și reîncadrări taxonomice: Enterobacteriaceae = Enterobacteriales, Enterobacter aerogenes = Klebsiella aerogenes, Clostridium difficile = Clostridioides difficile, Propionibacterium acnes = Cutibacterium acnes, Morganella sp. = Morganella morganae, iar grupul E.coli, Klebsiella sp. şi Proteus mirabilis sunt listate ca E.coli, Klebsiella sp. (cu excepţia K. aerogenes), Raoultella sp. și P. mirabilis. (EUCAST 2019, p. 1-9)
Nu există o echivalenţă perfectă între efectul AB in vitro și efectul in vivo. Au fost necesare studii amănunţite pentru a corela rezultatele de laborator cu eficienţa în clinică, au fost elaborate tabele pentru interpretarea măsurătorii prin CMI (exprimată în unităţi de masă) și prin ABG (exprimată prin unităţi de lungime) cu eficienţă clinică (exprimată prin sistemul convenţional SIR), singurul care îl poate orienta pe clinician. Uneori vedem în practică un buletin de analiză unde AB sunt însoţite de un număr de milimetri, iar acesta nu ii spune mai nimic clinicianului și constituie un exemplu de analiză care poate avea in același timp rezultate fals pozitive și fals negative.
Semnificaţia diametrului ZI în milimetri se interpretează în sistemul SIR conform tabelelor, folosind Punctele de Întrerupere (breakpoints) din EUCAST. Astfel, se testează sensibilitatea celor mai importante bacterii la AB corespunzătoare acestora, sub forma listelor de interpretare a valorilor ZI: sensibilitatea la AB presupune ca ZI≥breakpoint (S≥), iar rezistenţa, ca ZI<breakpoint (R<). Statusul intermediar (I) e reprezentat de diametrele situate între aceste valori, iar dacă valorile pentru S şi R sunt identice, nu există zonă intermediară. Le prezentăm in sinteză, exprimate in milimetri, începând cu speciile cel mai frecvent întâlnite în patologia infecţioasă umană: bacili gram-negativi (enterobacterii și pseudomonas) și coci gram-pozitivi (stafilococi), ce reprezintă majoritatea etiologiei bacteriene.
Eficienţa ABT se bazează pe testarea sensibilităţii la AB a tulpinilor patogene izolate și identificate de la bolnav, fiind un exemplu de medicină personalizată. Însă domeniul este vast și predispune la erori. OMS și EUCAST studiază permanent dinamica acestui fenomen și elaborează recomandări pentru clinicieni și pentru laboratoarele medicale. Cele mai recente și mai complete recomandări în domeniul sensibilităţii bacteriene au fost publicate in 2019 de EUCAST.
Bibliografie
1. *** WHO Essential Medicine List 21, 2019 (EML)
2. *** EU European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, version 9, 2019 (EUCAST)
3. *** Farmacopeea Romană ediţia a X-a 1993, Editura Medicală, Bucureşti, reeditat 2017, şi suplimentele (FR X)
4. *** European Pharmacopoeia, ediţia 7, 2016
5. *** Nomenclatura internaţională a medicamentelor (Anatomic, Terapeutic, Clinic) cu codul ATC J01
6. Ordeanu V. „Consideraţii privind medicamentele antiinfecţioase esenţiale” Viaţa medicală nr. 33(1231) 2013
7. Ordeanu V., Necşulescu M., Ionescu L.E., Popescu D.M., Bicheru S.N., Dumitrescu G.V., Hertzog R.G. „Anti-infective Therapy Principles in Diseases Caused by Bacterial Biological Agents” Journal of Pharmaceutical Research International, 23, 5, 2018
8. Necşulescu M., Coculescu B.I., Bicheru S., Popescu D., Ionescu L., Dumitrescu G., Ordeanu V. „General considerations regarding the infections with the Escherichia coli patogen” Romanian Journal of Military Medicine, 120, 1, 15-21, 2017
9. Dragomiroiu G.T.A.B., Popa D.E., Velescu B.S., Andrieş A.A., Ordeanu V., Nicolae A.C., Drăgoi C.M., Barca M., Ginghină O. „Synthesis, characterisation and microbiological activity of novel hard gelatine capsules with cefaclor and piroxicam” rev. Farmacia, 64,6, 887-95, 2016
10. Şerban C., Mitrea N., Ordeanu V. „Statistical study on the bacterial sensibility tested in sanitary microbiology laboratory” rev. Farmacia, 60, 5, 652-61, 2012
11. Şerban C., Mitrea N., Ordeanu V. „Research on bacterial resistance to antibiotics, in suspicion of nosocomial infections, in major hospitals in Bucharest” rev. Farmacia, 60, 3, 350-57, 2012
12. Marica D., Ordeanu V., Ciocirlie I., Iordăchescu I., Trăşculescu S., Răpunţeanu G., Buia E., Agapi D., Constantinescu C. „A comparative study of the interference of sulfamides in peptone media. A concept concerning the masking of sulfamide sensitivity by peptones” Bacteriologia, virusologia, parazitologia, epidemiologia, 37, 1-2, 81-6, 1992
Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.
Da, sunt de acord Aflați mai multe