Cancerul colorectal cu mutaţie BRAF reprezintă o entitate biologică distinctă, asociată cu un prognostic nefavorabil.
Este o boală heterogenă, cu multiple subtipuri moleculare, caracterizate prin alterări genetice (14). Gena BRAF codifică o protein-kinază de tip serin-treonină care face parte din calea RAS/RAF/MEK/ERK, cunoscută și sub numele de calea mitogen-activată a protein-kinazei (MAPK). Aceasta joacă un rol esenţial în proliferarea, diferenţierea, supravieţuirea celulară și apoptoza celulei tumorale (15).
Cancerul colorectal (CRC) cu mutaţie BRAF reprezintă o entitate biologică distinctă, asociată cu un prognostic nefavorabil, cu tumori localizate pe colonul drept, cu sexul feminin, vârsta înaintată, histologie slab diferenţiată și mucinoasă, metastaze peritoneale, instabilitate microsatelitară și rezistenţă la tratament anti-EGFR (16). Mutaţiile BRAF sunt considerate un biomarker asociat cu un prognostic negativ în mCRC (metastatic colorectal cancer). Indiferent de abordarea tratamentului, supravieţuirea mediană este în general raportată ca fiind cu 10-16 luni mai scurtă la pacienţii cu CRC cu mutaţie BRAF decât la cei fără (17).
Indiferent de abordarea tratamentului, supravieţuirea mediană este în general raportată ca fiind cu 10-16 luni mai scurtă la pacienţii cu CRC cu mutaţie BRAF decât la cei fără această mutaţie.
Având în vedere importanţa biologică și răsunetul clinic de proporţii al mutaţiei genei BRAF în cancerul colorectal, s-a încercat găsirea unor tratamente care să blocheze efectele protumorale și acestea se adresează în principal bolii metastatice. Medicamentele care inhibă BRAF și MEK în melanom și cancer tiroidian au avut succes. Prin urmare, mai mulţi inhibitori BRAF și MEK sunt standarde de tratament în aceste localizări (20).
Atunci când tratamentul de primă linie eșuează la pacienţii cu CCRm și mutaţie BRAF, au fost dezvoltate diverse strategii care includ inhibiţia BRAF și MEK (15).
Inhibitorii RAF ca agenţi unici au dovedit o activitate modestă în mCRC cu mutaţie BRAF, cu rate de răspuns de aproximativ 5%, net inferioare celor din melanomul malign. O explicaţie a activităţii antitumorale scăzute ţine de reactivarea factorului epitelial de creștere (EGFR). Astfel, această ipoteză a dus la testarea inhibitorilor BRAF împreună cu inhibitorii EGFR în mCRC cu mutaţie BRAF. Studiile clinice ulterioare au sugerat o activitate superioară a acestor două clase terapeutice comparativ cu monoterapia. Au fost testate, în trialuri clinice, diferite combinaţii dintre aceste două clase.
Encorafenib și cetuximab
Cel mai mare impact asupra practicii clinice îl are combinaţia dintre inhibitorul BRAF encorafenib și anticorpul monoclonal anti-EGFR cetuximab (18). Acest dublet a arătat activitate promiţătoare în studiile clinice de fază I și a confirmat rolul terapeutic în studiul de fază III BEACON, publicat în 2021, care a schimbat practica medicală. Acesta a inclus 665 de pacienţi cu mCRC cu mutaţie V600E, care au prezentat progresia bolii după una sau două linii de tratament anterior. Subiecţii au fost randomizaţi în trei braţe pentru a primi encorafenib, cetuximab și binimetinib (inhibitor MEK) versus encorafenib și cetuximab versus FOLFIRI și cetuximab. Mai mult de 90% dintre pacienţi au primit oxaliplatin și aproximativ 52% au primit irinotecan înainte de înrolarea în studiu.
Obiectivele principale, în acest studiu, au fost supravieţuirea generală (SG) și rata de răspuns. În cea mai recentă analiză a studiului BEACON, protocolul encorafenib plus cetuximab a îmbunătăţit semnificativ SG raportat la grupul de control, cu o SG de 9,3 luni comparativ cu 5,9 luni în braţul de control alcătuit din FOLFIRI și cetuximab (HR 0,61). Rezultatele s-au aplicat la cea mai mare parte dintre subgrupele studiate. Eficacitatea a fost similară pentru pacienţii din braţul cu encorafenib, cetuximab și binimetinib. Rata de răspuns a fost de 26,8% pentru triplet, 19,5% pentru dublet și de 1,8% pentru grupul de control. SFP (supravieţuirea fără progresie) mediană a fost de 4,5 luni pentru braţul cu triplet, 4,3 luni în braţul cu dublet și 1,5 luni pentru grupul de control.
Efectele adverse de grad 3 sau mai mare au fost observate la 58% dintre pacienţii care au primit triplet, 50% din cei din grupul cu dublet și 61% dintre cei din grupul de terapie standard. Ambele braţe de tratament experimental au avut rate similare de efecte adverse, iar frecvenţa toxicităţii de gradul 3 a fost ușor mai mare în braţul de control decât în oricare din braţele cu terapie ţintită.
Binimetinib a adăugat o toxicitate suplimentară asociată cu inhibiţia MEK, cum ar fi: anemie, dermatită acneiformă, diaree, greaţă și vărsături, cu o diferenţă mai mare de 10%. Cefaleea și apariţia de nevi melanocitari au fost raportate la o incidenţă mai mare în braţul cu dublet comparativ cu triplet (19).
Prin urmare, combinaţia a devenit standardul de tratament pentru pacienţii cu mCRC cu mutaţie BRAF V600E în a doua sau a treia linie de tratament, indiferent de caracteristicile clinice ale pacientului. Unele populaţii de pacienţi pot beneficia mai mult de triplet decât de dublet, după cum sugerează analize exploratorii de subgrup (cum ar fi pacienţii cu implicarea a mai mult de două organe și pacienţii cu niveluri ridicate de proteină C reactivă la momentul iniţial), dar sunt necesare studii prospective pentru a valida aceste observaţii (20).
Encorafenib, binimetinib și cetuximab
Adăugarea de pacienţi într-un singur braţ pentru evaluarea tripletului în prima linie de tratament a fost finalizată recent într-un studiu de fază II, care se numește ANCHOR CRC. Acesta este cel mai mare studiu prospectiv pe bază de inhibitori BRAF în prima linie pentru pacienţi cu mCRC și mutaţie BRAF V600E și a atins obiectivul principal. Conform rezultatelor studiului, 47,8% dintre pacienţi cu mCRC au avut un răspuns la tratamentul de primă linie cu encorafenib, binimetinib și cetuximab. Tripletul a avut beneficii în prima linie și pe SFP, aceasta fiind de 5,8 luni, iar 66,8% dintre pacienţi nu au prezentat progresia bolii. SG mediană a fost de 17,2 luni, 65% au fost în viaţă la 12 luni, 49% la 18 luni și 29% la 24 de luni. De menţionat este însă că acesta a fost un obiectiv secundar (21).
Bazat pe consecinţele scăzute ale efectelor secundare, cercetarea suplimentară include o evaluare a dubletului encorafenib și cetuximab și în combinaţie cu chimioterapia, în prima linie de tratament, în studiul BREAKWATER. De asemenea, ar putea să includă o evaluare a dubletului din studiul BEACON în adjuvanţă (22).
În efortul de a continua îmbunătăţirea rezultatelor, alte potenţiale ţinte sunt explorate, luând în considerare avantajul altor caracteristici moleculare unice, cum ar fi asocierea într-o proporţie mai mare cu subtipul 1 CMS. Aceasta ar putea duce la combinarea imunoterapiei de tip PD-1 (inhibitori ai punctelor de control) cu terapiile ţintite BRAF/EGFR (14).
Citește și: Terapii moderne în cancerele colorectale - 3: cancerele cu supraexpresie/amplificare HER2
Bibliografie
1.Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B, Arnold D. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2014;25 Suppl 3:iii1-9
2.Shimozaki K, Hayashi H, Tanishima S, Horie S, Chida A, Tsugaru K, et al. Concordance analysis of microsatellite instability status between polymerase chain reaction based testing and next generation sequencing for solid tumors. Scientific Reports. 2021;11(1):20003
3.Le DT, Kim TW, Van Cutsem E, Geva R, Jäger D, Hara H, et al. Phase II Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2020;38(1):11-9
4.Overman MJ, McDermott R, Leach JL, Lonardi S, Lenz HJ, Morse MA, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. The lancet oncology. 2017;18(9):1182-91
5.Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob J-J, Rutkowski P, Lao CD, et al. Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. New England Journal of Medicine. 2019;381(16):1535-46
6.Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM, Lenz HJ, Gelsomino F, Aglietta M, et al. Durable Clinical Benefit With Nivolumab Plus Ipilimumab in DNA Mismatch Repair-Deficient/Microsatellite Instability-High Metastatic Colorectal Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2018;36(8):773-9
7.André T, Lonardi S, Wong KYM, Lenz HJ, Gelsomino F, Aglietta M, et al. Nivolumab + low-dose ipilimumab in previously treated patients with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: 4-year follow-up from CheckMate 142. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2022
8.Abdullaev S, André T, Lei M, Lenz H-J, Novotny J, Paulson AS, et al. A phase III study of nivolumab (NIVO), NIVO + ipilimumab (IPI), or chemotherapy (CT) for microsatellite instability-high (MSI-H)/mismatch repair-deficient (dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Checkmate 8HW. Journal of Clinical Oncology. 2020;38(4_suppl):TPS266-TPS
9.Golshani G, Zhang Y. Advances in immunotherapy for colorectal cancer: a review. Therapeutic advances in gastroenterology. 2020;13:1756284820917527
10.Wang D, Zhang H, Xiang T, Wang G. Clinical Application of Adaptive Immune Therapy in MSS Colorectal Cancer Patients. Front Immunol. 2021;12:762341
11.Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, Kojima T, Kawazoe A, Asayama M, et al. Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer: An Open-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Phase Ib Trial (REGONIVO, EPOC1603). Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2020;38(18):2053-61
12.Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, Weiss J, Shia J, Lamendola-Essel M, et al. PD-1 Blockade in Mismatch Repair–Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. New England Journal of Medicine. 2022;386(25):2363-76
13.Yuki S, Bando H, Tsukada Y, Inamori K, Komatsu Y, Homma S, et al. Short-term results of VOLTAGE-A: Nivolumab monotherapy and subsequent radical surgery following preoperative chemoradiotherapy in patients with microsatellite stable and microsatellite instability-high locally advanced rectal cancer. Journal of Clinical Oncology. 2020;38(15_suppl):4100
14. Grothey A, Fakih M, Tabernero J. Management of BRAF-mutant metastatic colorectal cancer: a review of treatment options and evidence-based guidelines. Ann Oncol 2021;32(8):959-967. doi: 10.1016/j.annonc.2021.03.206
15. Molina-Cerrillo J, San Román M, Pozas J, et al. BRAF mutated colorectal cancer: new treatment approaches. Cancers (Basel) 2020 14;12(6):1571. doi: 10.3390/cancers12061571
16. Diab M. Shedding Light on BRAF: Management of colorectal cancer in the era of personalized medicine. JCO Oncol Pract 2021;17(12):731-733. doi: 10.1200/OP.21.00467
17. Afrăsânie VA, Marinca MV, Alexa-Stratulat T, et al. KRAS, NRAS, BRAF, HER2 and microsatellite instability in metastatic colorectal cancer - practical implications for the clinician. Radiol Oncol. 2019 Sep 24;53(3):265-274. doi: 10.2478/raon-2019-0033
18. Takeda H, Sunakawa Y. Management of BRAF gene alterations in metastatic colorectal cancer: from current therapeutic strategies to future perspectives. Front Oncol 2021 25;11:602194. doi: 10.3389/fonc.2021.602194
19. Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E-mutated colorectal cancer. N Engl J Med 2019 24;381(17):1632-1643
20. Tabernero J, Grothey A, Van Cutsem E, et al. Encorafenib plus cetuximab as a new standard of care for previously treated BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer: updated survival results and subgroup analyses from the BEACON study. J Clin Oncol 2021 1;39(4):273-284. doi: 10.1200/JCO.20.02088
21. Van Cutsem E, Taieb J, Yaeger R, et al: ANCHOR CRC: A single-arm, phase 2 study of encorafenib, binimetinib plus cetuximab in previously untreated BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer. ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancers 2021. Abstract O-10. Presented July 2, 2021
22. Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. BREAKWATER: randomized phase 3 study of encorafenib (enco) + cetuximab (cetux) ± chemotherapy for first-line treatment of BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2021;39:15. doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.TPS3619 J Clin Oncol 39, no. 15_supp
23. Ross JS, Fakih M, Ali SM, et al. Targeting HER2 in colorectal cancer: The landscape of amplification and short variant mutations in ERBB2 and ERBB3. Cancer 2018;124(7):1358-1373. doi: 10.1002/cncr.31125
24. Ahcene Djaballah S, Daniel F, Milani A, Ricagno G, Lonardi S. HER2 in Colorectal Cancer: The long and winding road from negative predictive factor to positive actionable target. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2022;42:1-14. doi: 10.1200/EDBK_351354
25. Siena S, Sartore-Bianchi A, Marsoni, et al. Targeting the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) oncogene in colorectal cancer. Ann Oncol 2018 1;29(5):1108-1119. doi: 10.1093/annonc/mdy100
26. Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016 17(6):738-746. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00150-9
27, Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study. Lancet Oncol 2019;20(4):518-530. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30904-5. Epub 2019 Mar 8
28. Mangat PK, Halabi S, Bruinooge SS, et al. Rationale and design of the targeted agent and profiling utilization registry (TAPUR) study. JCO Precis Oncol 2018;10.1200/PO.18.00122. doi: 10.1200/PO.18.00122
29. Nakamura Y, Okamoto W, Kato T, et al. Circulating tumor DNA-guided treatment with pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer: a phase 2 trial. Nat Med 2021;27(11):1899-1903. doi: 10.1038/s41591-021-01553-w
30. doi: 10.1200/JCO.2021.39.3_suppl.TPS153 J Clin Oncol 39, no. 3_suppl
31. Siena S, Di Bartolomeo M, Raghav K, et al; DESTINY-CRC01 investigators. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2021;22(6):779-789. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00086-3
32. Arai H, Elliott A, Xiu J, et al. The landscape of alterations in DNA damage response pathways in colorectal cancer. Clin Cancer Res 2021;27(11):3234-3242. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3635
33. Mauri G, Arena S, Siena S, et al. The DNA damage response pathway as a land of therapeutic opportunities for colorectal cancer. Ann Oncol 2020;31(9):1135-1147. doi: 10.1016/j.annonc.2020.05.027
34. Kim TW, Taieb J, Gurary EB, et al. Olaparib with or without bevacizumab or bevacizumab and 5-fluorouracil in advanced colorectal cancer: Phase III LYNK-003. Future Oncol 2021 17(36):5013-5022. doi: 10.2217/fon-2021-0899
Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!
Află mai multe informații despre oferta de abonare.
Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.
Da, sunt de acord Aflați mai multe
.jpg)
