Recent, am stat de vorbă cu dr. Orlin Savov (foto), expert în urologie și oncologie, șeful Departamentului de urologie de la spitalul St. Theresien, Universitatea Erlangen, Germania, care a participat la Simpozionul Synevo Clinical Trials, organizat la București.

În interviul pe care ni l-a acordat, acesta a explicat, printre altele, diferenţa dintre screening și depistarea precoce a cancerului de prostată rezistent și care sunt noile tratamente disponibile.
Care a fost primul studiu clinic pe care l-aţi efectuat?
Din 1993 am experienţă ca investigator în studii clinice de fază I, II și III. Am început munca în acest domeniu în Clinica de urologie din Straubing, Germania, alături de mentorul meu, prof. dr. Kurt Naber, șeful Comisiei europene pentru boli infecţioase. Clinica noastră era un centru de referinţă pentru orice problemă legată de antibiotice, în special chinolone, piperacilină/tazobactam, carbapeneme. Primul studiu a avut ca temă norfloxacina în infecţiile complicate de tract urinar. Am avut și studii de fază I cu voluntari. De asemenea, am efectuat studii în oncologie pe teme ca: interleukina-2, interferon-2 a, 5-fluorouracil pentru cancerele renale metastazate, chimioterapia intraarterială loco-regională sau vaccinuri.
Prezent și trecut. Puteţi face o comparaţie?
Tot ce am lucrat între 1992 și 2003 s-a schimbat acum la 180 de grade. Toate dogmele valabile pentru cancerul de prostată, cancerul de vezică, cancerul renal s-au schimbat. Inhibitorii de tirozin-kinază, inhibitorii mTOR, inhibitorii punctelor de control imun, sunitinib, pazopanib, cabozantinib, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, abiraterone, enzalutamide, denosuzmab etc. fac parte din munca noastră zilnică acum.
Noile descoperiri au modificat ghidurile?
Din 2006 avem în ghidurile noastre termenul de cancer de prostată „indolent”, în care celulele maligne sunt localizate strict la nivelul prostatei. Trebuie să diferenţiem cancerul de prostată semnificativ din punct de vedere clinic de cel fără semnificaţie, pe cine trebuie să tratăm și pe cine nu. În stadiul I sau II nu se regăsesc semne de cancer la ecografia transrectală. Acestea pot fi identificate doar după stadiul III. Acum avem la dispoziţie IRM multiparametric, care poate identifica, în peste 80% din cazuri, cancerele agresive, semnificative clinic. De asemenea, prin intermediul acestei investigaţii se poate descrie fiziologia organului, putem vedea ce se întâmplă în interior. Ulterior putem realiza o biopsie în anumite câmpuri identificate, prelevându-se de regulă din fiecare câmp suspect două biopsii. Indicele de sănătate a prostatei PHI (prostate health index), antigenul PCA3 (prostate cancer antigen 3) și alţi trei markeri sunt utilizaţi pentru stadializarea leziunilor suspecte.
Când și la cine se face screening pentru cancerul de prostată?
Screeningul nu este pentru toţi bărbaţii, nu este corect să facem screening la toată populaţia masculină. Trebuie să facem o diferenţă între screening și depistare precoce. Bărbaţii cu vârsta de peste 45 de ani trebuie să meargă la urolog o dată pe an, să dea o probă de urină și să facă un examen prostatic și o ecografie. PSA trebuie efectuat prima dată la peste 45 de ani. Dacă valoarea lui este mai mică de 1, atunci se va repeta peste 3–5 ani. Dacă e mai mare de 1, atunci se va repeta anual.
Ce părere aveţi despre noile tehnici de evaluare?
PI-RADS 2.0 (Prostate Imaging Reporting and Data System) și mpRMN (RMN-ul multiparametric) sunt acum prevăzute în ghidurile noastre internaţionale. Dacă PI-RADS este mai mic de 3, biopsia prostatică nu este necesară, pentru că probabilitatea unui cancer semnificativ este foarte mică. Însă 1–3% din pacienţi pot dezvolta sepsis sau SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) după biopsie. Eu fac biopsii ghidate din 1994, e o muncă de cinci minute.

Doar dacă ești cu adevărat convins că stai în faţa unui pacient cu cancer de prostată agresiv care necesită brahiterapie, chirurgie robotică sau radioterapie IG-IMRT (Image-Guided, Intensity-Modulated Radiation Therapy), atunci trebuie ca acel pacient să efectueze toate procedurile.
Având în vedere toate aceste inovaţii, care este, în prezent, supravieţuirea în această boală?
Am în Germania pacienţi cu PSA 4.000 ng/ml, o rușine pentru noi, medicii. Unii dintre aceștia au o supravieţuire de 8–9 ani în era taxanilor cu o calitate a vieţii bună. Sunt conștient că nu pot să vindec anumiţi pacienţi. În primul rând, pe lângă supravieţuirea per total, cel mai important pentru un pacient este o bună calitate a vieţii. Acum 14 ani nu aveam medicaţie care să prelungească viaţa acestor pacienţi. Acum avem șase tipuri de medicamente pentru terapia cancerelor de prostată, a celor renale și uroteliale. Este partea mea ca urolog și oncolog să aleg cea mai bună linie terapeutică. Prima dată trebuie să văd factorii de prognostic și histologia, scorul Gleason, localizarea metastazelor, dinamica bolii. Acești factori mă ajută să decid în ce direcţie să merg cu el.
Ce soluţii terapeutice există pentru cancerul prostatic rezistent la castrare?
De fiecare dată începem cu deprivarea androgenică cu LHRH (Luteinizing hormone-releasing hormone) sau GnRH (Gonadotropin-releasing hormone). Acum, având în vedere rezultatele studiilor clinice cu privire la terapiile androgenice noi, le putem începe simultan. După prostatectomie totală și recădere după radioterapia IMRT (Intensity-modulated radiotherapy), pacientul este castrat și nivelul testosteronului este nesemnificativ. După o anumită perioadă, în ciuda nivelului scăzut al testosteronului, PSA crește. Este o caracteristică a cancerului prostatic rezistent la castrare cu metastaze care prezintă variaţii între sensibilitatea hormonală și răspunsul la castrare. Când se realizează castrarea totală, se vede cât de repede scade PSA. În plus, acum avem disponibile două molecule care pot stopa producţia testosteronului intracelular și avem licenţă pentru ele în Germania.
Ce se întâmplă în cazurile mai complicate?
Dacă pacientul are PSA crescut, multiple metastaze viscerale, metastaze hepatice, putem începe imediat șase cicluri de taxani. Rezultatele sunt foarte bune. Eu văd acești pacienţi la fiecare trei luni, iar supravieţuirea lor poate fi de mai mulţi ani, chiar dacă iniţial PSA era 4.000 ng/ml. Avem un protocol pentru monitorizare. Acum tratamentul este individualizat și avem reguli clare în ghiduri care pot fi adaptate. Acum sunt responsabil pentru 400 de pacienţi cu cancer de prostată, cel mai tânăr având 46 de ani și cel mai bătrân va avea 100 de ani în noiembrie 2019.
Cât de importantă este evaluarea genetică?
Cancerul de prostată metastazat are o capacitate de a-și schimba genetica în decurs de doar câteva săptămâni. De exemplu, pot exista 14 mutaţii, chimioterapia poate trata 10 dintre acestea. Este posibil ca restul de 4 să nu răspundă la terapie și atunci putem vedea cât de repede se schimbă stadiile cancerului. Ceea ce sfătuiesc ghidurile în acest moment este că fiecare pacient cu cancer de prostată necesită evaluare genetică înainte de a schimba tratamentul. Există o serie de celule tumorale circulante ce pot fi evaluate și avem un cut-off de mai mult sau mai puţin de cinci variaţii AR-V7 (androgen receptor splice variant 7) și sunt foarte utile pentru noile tratamente, care sunt foarte scumpe. Pe de altă parte, dacă începem tratamentul cancerului urotelial rezistent la cisplatin cu pembrolizumab sau atezolizumab, expresia receptorilor PD-1 trebuie să fie mai mare de 5% sau, pentru cancerul renal, mai mare de 1%.