Ce este GCP și de unde a apărut?

După ce lumea medicală a fost zguduită de evenimente tragice, cu consecinţe grave asupra pacienţilor, cu pierderi importante de vieţi, s-a ajuns la concluzia că toate cercetările clinice pe subiecţi umani trebuie să fie foarte atent observate și controlate, desfășurându-se conform codului GCP. Cum s-a ajuns aici? Să trecem prin evenimentele marcante.

În 1937 are loc una din cele mai mari otrăviri în masă din secolul XX (1), apărută după introducerea sulfanilamidei, primul medicament antimicrobian. Diluantul folosit în preparare, dietilen glycol, ucide 106 pacienţi, o treime fiind copii (n.r.: The Elixir Tragedy).

În 25 iunie 1938, agenţia FDA (Food and Drug Agency, USA), operaţională ca agenţie de reglementare încă din 1930, emite documentul  „Federal Food, Drug and Cosmetic Act” (2) care o autorizează să efectueze inspecţii la nivelul producătorilor de medicamente. După experimentele monstruoase efectuate în lagărele de concentrare din Germania în timpul celui de-al Doilea Război Mondial, „The Nuremberg Code (from Trials of War Criminals before the Nuremberg Military Tribunals under Control Council Law No. 10, October 1946-April 1949, Washington, D.C)” explică modul în care sunt permise experimentele realizate pe subiecţi umani. Drept urmare, în 1948 apare Declaraţia Universală a Drepturilor Omului, iar în 1950 are loc The European Convention for the Protection of Human Rights and Fundamental Freedoms.

O altă tragedie produce Thalidomida (3), medicament cu efect sedativ folosit și în tratamentul mielomului multiplu. Între anii 1950 și 1960, peste 10.000 de copii din întreaga lume se nasc cu malformaţii congenitale (fără membre, cu coloana vertebrală contorsionată, cu surditate sau cecitate), după ce mamele lor au folosit Thalidomida ca antiemetic împotriva stărilor de greaţă din primul trimestru de sarcină. Are loc cel mai mare scandal internaţional din industria farmaceutică de după cel de-al Doilea Război Mondial. Ca urmare, în 1962, în SUA apare Amendamentul Kefauver-Harris, care solicită trimiterea către FDA și investigarea amănunţită a produsului de investigat (IP/investigational product) de către agenţie, înainte de orice fel de campanie de marketing și a scoaterii pe piaţă pentru publicul larg.

În 1964, Declaraţia de la Helsinki creată de World Medical Association arăta că scopul cercetării medicale care implică subiecţi umani este acela de a îmbunătăţi diagnosticul, terapia și măsurile profilactice, printr-o înţelegere mai bună a etiologiei și patogeniei bolilor.

În 1996, ca urmare a unei iniţiative comune a FDA, EMA (Agenţia Europeană a Medicamentului) și a Ministerului Sănătăţii din Japonia, apare ghidul unic de bune practici pentru cercetarea clinică – ICH-GCP (International Conference of Harmonisation – Good Clinical Practice). Publicat pe 16 ianuarie 1997, acesta definește foarte clar toate cerinţele tehnice necesare înregistrării medicamentelor de uz uman. Ghidul ICH-GCP este un standard în care se explică foarte clar cum studiile clinice sunt create cu un anume design și cum trebuie implementate și raportate către autorităţi. GCP ghidează și explică responsabilităţile sponsorilor, monitorilor, investigatorilor, comisiilor de etică sau autorităţilor competente din fiecare ţară unde se desfășoară studiul clinic.

Ce are sponsorul de făcut când vine cu un studiu clinic nou

Sponsorul (compania farmaceutică) are întreaga responsabilitate pentru iniţierea, managementul și finanţarea studiului clinic. Compania farmaceutică este responsabilă cu:

• obţinerea aprobărilor desfășurării studiului de la Comisiile de Etică și de la Autorităţile Competente;
• managementul calităţii, cu identificarea riscului și a mecanismelor de control al acestuia;
• asigurarea controlului calităţii și menţinerea asigurării acesteia pe tot parcursul studiului;
• crearea designului studiului utilizând farmacologi clinicieni, biostatisticieni, medici care să poată crea designul protocolului de studiu, și a CRF (case report form/fișa de observaţie a subiectului inclus în studiu) create specific studiului respectiv;
• contractarea investigatorilor, plata acestora, compensarea financiară a subiecţilor participanţi;
• producerea medicamentului de testat, împachetarea lui, codificarea și etichetarea, trimiterea la centrele de înrolare;
• raportarea tuturor reacţiilor adverse către toţi investigatorii, comisiile de etică și autorităţile competente (cum este ANMDMR în România).

Sponsorul trebuie să:

• aibă expertiza medicală necesară;
• poată identifica companiile de tip CRO (Contract Research Organization) cărora să le transfere responsabilităţi ca identificarea și selectarea investigatorilor, a laboratoarelor sau companiilor de data management care să prelucreze datele obţinute prin înrolarea și testarea pacienţilor;
• conducă întreaga evaluare statistică după verificarea și curăţarea datelor obţinute și să pregătească raportul final de studiu;
• prezinte informaţii asupra IP care să asigure date despre siguranţa și eficacitatea studiilor nonclinice desfășurate anterior testării pe om;
• ofere accesul la datele de studiu înregistrate;
• monitorizeze întreg studiul, să auditeze partenerii de studiu;
• decidă terminarea prematură sau suspendarea studiului etc.

Sponsorii nu pot face toate aceste lucruri singuri și de multe ori apelează la companii conducătoare de studii CRO/companii de monitorizare, care acţionează în numele lor și se asigură că drepturile și starea de bine a subiecţilor înrolaţi sunt protejate, datele raportate sunt complete și curate, iar acestea pot fi verificate oricând cu datele din documentele-sursă.

GCP și pandemia COVID-19

Azi, lumea medicală așteaptă cu ardoare să fie aprobate un nou medicament și un vaccin împotriva infecţiei cu virusul SARS-CoV-2 care cauzează COVID-19. În martie 2020, FDA a emis un ghid (4) de conducere a studiilor clinice în timpul pandemiei („FDA Guidance on Conduct of Clinical Trials of Medical Products during COVID-19 Pandemic Guidance for Industry, Investigators, and Institutional Review Boards - March 2020”) pentru „a da recomandări, iar sponsorii să susţină companii farmaceutice în asigurarea siguranţei subiecţilor studiilor lor, în acord cu GCP, și pentru a minimiza riscul privind integritatea studiului în timpul pandemiei
COVID-19”.

Ghidul oferă indicaţii despre modul de continuare a studiilor clinice aflate în desfășurare și se asigură că siguranţa pacienţilor rămâne principalul obiectiv al cercetării clinice în timpul pandemiei. FDA recomandă strânsa cooperare cu comisiile de etică privind toate modificările necesare de implementat ca urmare a COVID-19, în special în legătură cu eficacitatea medicamentului de studiat, explicarea necesităţii de a face modificări în protocol și ce impact are acest lucru asupra pacienţilor înrolaţi. Procedurile uzuale de monitorizare, incluzând vizitele de monitorizare la centrele de investigaţie, nu vor mai fi posibile, de aceea sponsorii farma trebuie să găsească soluţii alternative, ca vizitele efectuate virtual, utilizarea laboratoarelor și centrelor de imagistică locale, mai mult decât cele centrale, să ofere vizite la domiciliul pacienţilor, dacă este posibil, cu efectuarea de recoltări, precum și alte proceduri de studiu care anterior erau făcute la sediu și care acum nu mai sunt posibile. Totul pentru a menţine studiul activ, fără a crea discontinuităţi.

Un ghid similar a fost emis în 20 martie 2020 și de EMA (5) („Guidance to sponsors on how to manage clinical trials during the COVID-19 pandemic”). Acesta a fost agreat între CTEG (Clinical Trials Experts Group), CTFG (Clinical Trials Facilitation and Coordination Group) și GCP Inspectors’ Working Group și vine cu o abordare armonizată a modului în care să se desfășoare studiile clinice în această perioadă, pentru a reduce efectul negativ al pandemiei asupra bunului mers al acestora.