Aritmiile asociate tratamentului pentru cancer sunt o formă de cardiotoxicitate puţin înţeleasă și puţin caracterizată, din cauza multiplelor forme de malignitate, agenţilor chimioterapici și factorilor de risc cardiovascular preexistenţi.

Pacienţii cu cancer pot prezenta un spectru larg de tulburări de electrofiziologie cardiace, însă definirea aritmiilor este la fel cu cea folosită pentru populaţia generală (1). Aritmiile apar fie ca urmare a predispoziţiei sau a factorilor de risc generali coexistenţi (atunci când aritmiile apar independent de prezenţa cancerului și terapia acestuia), fie în contextul afectării neoplazice a cordului/mediastinului (invazie tumorală, reacţie pericardică, afectarea sistemului nervos autonom), fie secundar terapiei cancerului (chimioterapie sau medicaţie adjuvantă, radioterapie).

Mecanismele patologice legate de prezenţa neoplaziei includ infiltrarea tumorală a miocardului sau a sistemului excitoconductor în cazul tumorilor maligne localizate în mediastin, infiltrare care afectează nervul vag. În tumorile neuroendocrine, influenţa excreţiilor tumorale poate afecta sistemul cardiovascular în mod direct sau indirect.

Toxicitate directă sau efect secundar

Cardiotoxicitatea aritmică poate să apară ca efect direct al medicamentului, de exemplu agenţi terapeutici care afectează mecanisme moleculare specifice şi care vor genera aritmii, sau ca efect secundar, prin afectarea miocardului prin ischemie, inflamaţie sau fibroză. 

Tulburările de ritm cauzate de medicaţia antineoplazică pot să apară în timpul sau la scurt timp după administrarea acesteia. Factorii de risc asociaţi cu apariţia aritmiilor sunt vârsta avansată (>70 de ani), sexul feminin, hipertensiunea arterială, boala coronariană, miocardita, insuficienţa cardiacă sau boala cronică de rinichi (2).

Consecinţele electrofiziologice directe derivă din efectul medicamentelor asupra canalelor ionice de Na+, Ca2+ și K+. Modularea canalelor ionice poate fi mediată și de eliberarea unor substanţe vasoactive secundar administrării chimioterapiei (histamina de către doxorubicină și paclitaxel, endotelina-1 de către 5-FU), modificări în metabolismul miocardic și producerea de ATP (antracicline, interferon, sunitinib).

Aritmiile care apar tardiv după încheierea tratamentului pentru cancer sunt urmarea modificărilor structurale miocardice reprezentate de fibroză, ischemie, inflamaţie care creează un substrat aritmic permanent, cu scăderea vitezelor de conducere intracardiacă și dispersia repolarizării care creează condiţiile pentru apariţia aritmiilor (2).

AVK

Utilizarea antivitaminelor K (acenocumarol, warfarină) este complicată de dificultatea menţinerii INR-ului în limitele terapeutice, în special în primele șase luni de la diagnosticarea cancerului (3). La această categorie de pacienţi, variabilitatea INR-ului este foarte mare, prin interacţiuni medicamentoase, reducerea nivelurilor de albumină, scăderea masivă în greutate (4).

Riscul tromboembolic și cel hemoragic cresc din cauza malnutriţiei, vărsăturilor repetate, disfuncţiei hepatice, trombocitopeniei, dar și intervenţiilor chirurgicale repetate (5). 

Warfarina s-a asociat cu un risc mai mare de hemoragii, evenimente tromboembolice, dar și cu mortalitate mai mare, independent de vârstă, gen și tipul de cancer (6). 

Antivitaminele K (AVK) rămân recomandate pacienţilor care asociază stenoză mitrală cel puţin moderată sau sunt purtători de proteze valvulare (7,8).

HGMM

Heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM) pot reprezenta o soluţie pe termen scurt în special la pacienţi spitalizaţi, dar utilizarea pe termen lung este dificilă din cauza complicaţiilor, disconfortului dat de injectarea subcutanată și costurilor mari. În ciuda utilizării frecvente, heparinele cu greutate moleculară mică nu au fost evaluate în studii dedicate pentru profilaxia evenimentelor tromboembolice la pacienţii cu fibrilaţie atrială (9).

Anticoagularea cu HGMM este recomandată pacienţilor cu neoplazii active la care nu se pot administra anticoagulante orale directe (DOAC) (indicaţie clasă IIa, nivel de evidenţă C) (8) – cancere avansate, boli hematologice, terapie de supresie medulară, hemoragii, comorbidităţi, intoleranţă sau interacţiuni semnificative cu alte medicamente (7,8).

DOAC

Deși nu există studii clinice dedicate pentru utilizarea anticoagulantelor orale directe (DOAC) în profilaxia evenimentelor tromboembolice la pacienţii cu fibrilaţie atrială (FA), acestea au pătruns în practica clinică. Pentru pacienţii cu neoplazii și fibrilaţie, singurele date provin din analizele de subgrup ale studiilor ROCKET AF (rivaroxaban), ENGAGE AF-TIMI 48 (edoxaban) și ARISTOTLE (apixaban), în care eficacitatea și siguranţa DOAC au fost similare cu ale AVK (Tabel). Datele de registru au arătat, de asemenea, un profil de siguranţă mai bun al DOAC comparativ cu AVK (6). 

În ciuda limitărilor evidente și a datelor de suport relativ puţine, DOAC trebuie luate în considerare preferenţial faţă de HGMM și AVK ca terapie anticoagulantă pentru pacienţii cu neoplazii, în absenţa contraindicaţiilor (proteze mecanice, stenoză mitrală cel puţin moderată, disfuncţie renală severă, risc mare de sângerare) (indicaţie clasă IIa, nivel de evidenţă B) (8).

Pe de altă parte, utilizarea DOAC la pacienţii cu FA și neoplazii este limitată de:

- interacţiunile cu medicaţia antineoplazică (în special terapiile care interferă cu activitatea glicoproteinei P-gp și CYP3A4) (7,10);

- trombocitopenie – DOAC sunt prohibite la ≤50.000 trombocite/mm3;

- disfuncţia renală severă <15 ml/min (efect advers frecvent al chimioterapiei);

- tipul de tumoră – risc mai mare de hemoragie pentru tumorile gastrointestinale sau genito-urinare neoperate sau cu leziuni reziduale;

- absorbţia intestinală redusă a medicamentelor.

În situaţiile enumerate, HGMM sunt preferate faţă de DOAC (8).