Dispneea reprezintă o experienţă subiectivă, individualizată, de disconfort respirator, descrisă în termeni extrem de diferiţi, precum: „sete de aer”, „efort crescut de respiraţie”, „sufocare”, „strângere a pieptului”, „respiraţie rapidă”, „oftat” etc. și prezintă intensităţi variabile (1,2). Este un simptom comun la pacienţii cu boli ameninţătoare de viaţă, fie că vorbim de boli oncologice sau insuficienţă cardiacă, insuficienţă renală sau bronhopneumopatie cronică obstructivă (BPOC) ori fibroză pulmonară idiopatică (1).

        Indiferent de diagnostic, dispneea tinde să crească în prevalenţă și în intensitate în ultimele luni de viaţă (3,4). La cei cu BPOC, dispneea este de obicei simptomul cel mai supărător, apare cel mai precoce și este motivul prezentării într-un serviciu medical (2).

Expresie clinică, impact

        Este un simptom multidimensional, atât cu expresie fizică, dar și psihoemoţională, socială și spirituală, afectând aproximativ o cincime dintre persoanele cu vârsta de peste 65 de ani (5). Afectează fiecare aspect al vieţii bolnavului, inclusiv vieţile celor care îngrijesc acești pacienţi. Modelul biopsihosocial al „dispneei totale”, modelat după conceptul de „durere totală”, reunește numeroase aspecte ale pacientului care experimentează dispneea (6).

        Este o cauză majoră de scădere a activităţii zilnice, de decondiţionare a musculaturii scheletale și de afectare a calităţii vieţii, inclusiv a calităţii vieţii legate de sănătate (Health-related quality of life, HRQOL) (7). Aproximativ 60% dintre pacienţi prezintă o reducere în activitatea fizică de rutină și peste o treime au activităţile familiale limitate (8). Impactul este cu atât mai mare cu cât cresc vârsta bolnavului și severitatea bolii respiratorii (9,10). Pacienţii cu stadii severe de BPOC resimt dispneea mai intens și pentru perioade mai lungi de timp, faţă de cei cu stadii avansate de cancer bronho­pulmonar (11).

        Fiziopatologia dispneei este complexă și are un impact major asupra prognosticului și asupra statusului de sănătate (12). Un aspect important este faptul că dispneea este un predictor mai puternic al mortalităţii la pacienţii cu BPOC decât gradul obstrucţiei ventilatorii, adică VEMS (volumul maxim expirat în prima secundă) (13).

        Dispneea cronică refractară, definită prin persistenţa dispneei la efort minim sau în repaus, în ciuda tratamentului farmacologic și non-farmacologic optimal al bolii de bază și al tuturor factorilor cauzali (14,15), este prezentă la aproximativ 95-98% dintre pacienţii cu boli respiratorii avansate în fazele terminale (5).

        Istoric, opioidele au fost utilizate pentru reducerea dispneei din secolul al XIX-lea (16). Până de curând, nu exista un tratament înregistrat pentru ameliorarea dispneei refractare în BPOC (7). Oferta terapeutică recomandată (opioizi, benzodiazepine) este limitată și prezintă încă unele bariere în prescrierea curentă (6), fapt ce contribuie la un management suboptimal al dispneei (2). Noutatea vine din Australia, unde morfina orală cu eliberare prelungită (Kapanol) și-a extins licenţa pentru a include pentru prima dată în lume indicaţia de tratament farmacologic al dispneei cronice (17).

        De-a lungul timpului, s-au adunat date din numeroase studii, trialuri clinice și metaanalize, care demonstrează beneficiile utilizării sistematice ale opiozilor în tratamentul paliativ al dispneei (1,12,18). Raţiunea de utilizare a opioizilor în ameliorarea dispneei este bazată pe faptul că percepţia dispneei este realizată în arii în care are loc și procesarea percepţiei durerii și a altor simptome supărătoare. Este vorba despre arii care sunt bogat inervate de receptori opioizi (insula, cortexul cingulat dorsal anterior, amigdala și talamusul medial) (17).

        Efectul asupra receptorilor opioizi μ (miu) este bine demonstrat în studii clinice și de laborator pentru morfină, fentanyl și remifentanil. Există, însă, date mai puţin clare în ceea ce privește efectul oxicodonei, un opioid semisintetic, asupra dispneei (17). Două studii placebo controlate nu au evidenţiat un beneficiu net în ameliorarea dispneei cronice (17,19). 

Răspunsul la morfină este individual

        Studiile de neuroimagistică, în principal de rezonanţă magnetică funcţională, au adus informaţii importante despre percepţia dispneei (17). Astfel, dacă există o experienţă anterioară de dispnee, creierul creează așteptări și convingeri care influenţează percepţia senzaţiilor ulterioare de dispnee (17,20). Opioidele par să reducă inclusiv dispneea anticipatorie (17).

        Răspunsul dispneei la morfină este individual, conform studiilor (17,21), și în legătură cu prezenţa polimorfismului nucleotidic unic (asociat cu receptorii opioizi) al genei HTR3B (17,22). Această observaţie necesită cercetări viitoare prospective. O altă observaţie interesantă este faptul că, pe măsură ce anxietatea și depresia se intensifică, simptome de altfel strâns interconectate cu dispneea, răspunsul la opioizi se reduce (17,23). Astfel, pacienţii cu anxietate și/sau depresie importante trebuie să beneficieze iniţial de tehnici psihocomportamentale pentru a modifica răspunsul la opioizi. Scopul este acela de a-l maximiza, reducând totodată efectele adverse date de escaladarea inadecvată a dozelor (17).

        Există un nivel de evidenţă 1a (metaanaliză) care susţine utilizarea opioizilor pentru ameliorarea dispneei, majoritatea datelor recomandând doze reduse, de novo, de 10-30 mg/zi morfină cu eliberare lentă, la pacienţii opioid-naivi (17). Dintre cercetările care au fost centrate pe această temă, este de menţionat studiul randomizat încrucișat pe 38 de pacienţi cu dispnee cronică pe fond predominant de BPOC (42%), în care 20 mg de morfină cu eliberare lentă au ameliorat atât dispneea matinală și vesperală, cât și somnul, comparativ cu placebo (1). În ceea ce privește doza minimă care are beneficii pe dispneea refractară, unele studii au arătat că pentru 70% dintre pacienţi este vorba de 10 mg de morfină cu eliberare lentă, cu posibilitate de titrare până la maximum 30 mg pe zi. Beneficiile s-au menţinut pentru trei luni la jumătate dintre pacienţi (1).

        Studiul randomizat MORDYC (The Morphine for the Treatment of Dyspnea in Patients with COPD) (12), publicat în anul 2020, a fost efectuat pe 111 pacienţi cu BPOC și dispnee cronică severă – mMRC (modified Medical Research Council) gradele 2-4. Aceștia au beneficiat, alături de programul de reabilitare pulmonară, și de tratament regulat cu doze reduse de morfină cu eliberare lentă (10 mg morfină retard de două ori pe zi, cu posibilitate de creștere a dozelor de trei ori pe zi după una sau două săptămâni), având o durată totală de patru săptămâni (54 de pacienţi) comparativ cu placebo (57 de pacienţi).

        În grupul cu morfină, rezultatele au arătat o ameliorare simptomatică, evidenţiată prin reducerea cu 2,18 puncte a chestionarului CAT (Chronic Obstructive Pulmonary Disease Assessment Test). Acest fapt se încadrează în diferenţa clinică minim semnificativă de 2 puncte. Cu cât gradul de dispnee a fost mai sever (mMRC 3-4), cu atât mai importantă a fost ameliorarea simptomatică. De asemenea, nu s-au observat modificări ale PaCO₂ sau efecte adverse la cei care au utilizat morfină (12).

Efortul fizic

        În ceea ce privește efortul fizic, morfina cu eliberare imediată ameliorează dispneea de efort și prelungește timpul de anduranţă la efort la peste jumătate dintre pacienţii cu forme avansate de BPOC (24), cu toate că este nevoie ca profilul pacienţilor responderi la opioizi să fie mai bine conturat prin studii viitoare (24,25). În acest sens vin și date mai vechi ale metaanalizei lui Ekstrom din 2014, în care opiozii au ameliorat dispneea, dar nu și capacitatea de efort la pacienţii cu forme severe de BPOC (5). Există date promiţătoare legate de profilaxia pentru dispneea asociată efortului fizic (26), cu toate că riscurile legate de utilizarea transmucoasă a fentanyl impun prudenţă și studii de siguranţă și pe termen lung (26).

        În privinţa titrării opioizilor pentru dispnee la pacienţi care utilizează deja opioizi pentru durere, un studiu randomizat a arătat că o creștere cu 25% din doza pentru puseul dureros (breakthrough) este mai benefică pentru dispnee decât o creștere de 50% (17).

        Utilizarea opioizilor non-morfină are studii limitate (16). Hidromorfonul oral în doza medie de 2,5 mg la interval regulat de șase ore, respectiv hidromorfonul sistemic sau în nebulizare au arătat ameliorarea dispneei, dar necesită studii viitoare (16).