În ultimii zece ani, în tratamentul sistemic al melanomului cutanat s-au produs modificări semnificative, care au condus la o scădere a mortalităţii prin această boală. Pacienţii români beneficiază doar de o parte din aceste progrese, însă mai sunt câteva aspecte de rezolvat.
Progresele obţinute în tratamentul melanomului cutanat au dus la revizuirea aproape în totalitate a ghidurilor clinice american (NCCN – National Comprehensive Cancer Network) și european (ESMO – European Society for Medical Oncology) (1,2). Aceste modificări, alături de îmbunătăţirea tehnicilor de profilaxie primară, precum și a tehnicilor de diagnostic precoce, inclusiv de apariţia și utilizarea pe scară largă a procedurilor de identificare a ganglionului santinelă în formele incipiente de boală, au determinat o scădere a mortalităţii, în ciuda creșterii continue a incidenţei acestei forme de cancer (3).
Schimbarea paradigmei terapeutice s-a realizat atât în formele de melanom cutanat avansate local și metastatice, cât și în tratamentul adjuvant al formelor agresive cu risc înalt de recidivă.
În patogenia melanomului cutanat sunt implicate modificări ale căilor de transducţie a semnalului la nivel celular (exemplu: mutaţii punctiforme activatoare la nivelul genelor NRAS în 15-20% dintre leziuni și la nivelul genelor BRAF în 40-50% dintre leziuni), precum și modificări ale genelor care controlează ciclul celular (exemplu: mutaţii moștenite la nivelul genelor CDKN2A și CDK4, asociate cu susceptibilitate înaltă de transmitere a melanomului) sau ale genei NF1 (5). Dintre aceste modificări identificate în ultimii 10-20 de ani, cele mai importante sunt cele peste 75 de mutaţii diferite la nivelul genei BRAF (90% V600E, 5-6 % V600K, 1% V600R, 0,1% V600D), cu implicaţii prognostice și terapeutice.
În afara mutaţiilor genice la nivel molecular, în patogenia melanomului cutanat este bine cunoscută participarea sistemului imun. Cunoștinţele dobândite în cadrul cercetărilor fundamentale au fost aplicate încă din anii , 90, prin utilizarea interferonului alfa-2b și a interleukinei-2 în formele avansate de boală. Deși utilizate pe scară largă în cursul anilor 1995-2011 în tratamentul adjuvant al stadiilor II și III de melanom cutanat, schemele pe bază de interferon alfa-2b au condus la rezultate modeste atât în ceea ce privește controlul local și regional al bolii, cât și legat de îmbunătăţirea parametrilor de supravieţuire (6). Rezultate ușor ameliorate au fost evidenţiate după anul 2008, odată cu utilizarea formei pegilate a interferonului alfa-2b (7).
Avansul uriaș în identificarea mecanismelor imunologice cheie ale melanomului, precum și în utilizarea acestor informaţii pentru producerea unor medicamente eficiente, se datorează muncii de pionierat a două grupuri de cercetare, unul american condus de Allison (8), și altul japonez condus de Honjo (9). Aceste eforturi au fost încununate de acordarea în anul 2018 a Premiului Nobel pentru Medicină celor doi cercetători pentru descoperirea receptorilor inhibitori ai punctelor de control imun, CTLA-4 și PD-1.
2. Principiile tratamentului sistemic
În prezent sunt aprobate, conform ghidurilor clinice, patru scheme de imunoterapie și trei scheme de terapie cu ţintă moleculară, pe baza rezultatelor obţinute în cadrul studiilor clinice multicentrice, multirandomizate, care au demonstrat îmbunătăţirea parametrilor de supravieţuire globală (OS) și fără semne de boală (DFS) (1,2).
2.1 Terapia cu ţintă moleculară utilizează molecule cu greutate moleculară redusă, capabile să blocheze specific oncogenele BRAF (protein kinaza serină/treonină); acestea sunt membri ai familiei de kinaze RAF, parte din cascada MAPK (mitogen-activated protein-kinases) ce cuprinde trei linii principale de kinaze: RAF, MEK, ERK (10).
Prezenţa mutaţiilor la nivelul oncogenelor BRAF produce activarea continuă a căii MAPK și proliferarea necontrolată a celulelor maligne (11). Primii compuși din această clasă, denumiţi BRAF inhibitori (BRAFi), aprobaţi iniţial de Administraţia pentru Medicamente și Alimente din Statele Unite (FDA) și apoi și de Agenţia Europeană pentru Medicamente (EMA), pentru tratamentul formelor BRAF m+, au fost, în ordine cronologică, vemurafenib, dabrafenib și trametinib.
În paralel, au fost dezvoltaţi și inhibitori ai oncogenelor MEK (MEKi), administraţi în monoterapie sau în asociere cu BRAFi: trametinib, cobimetinib și binimetinib. Administrarea în asociere, BRAFi și MEKi, a permis, pe de o parte, creșterea eficacităţii (evidenţiată în rata de răspuns, dar și în beneficiile de supravieţuire) și, pe de altă parte, scăderea toxicităţii cutanate a BRAFi (12).
2.2 Imunoterapia utilizează cel puţin trei abordări diferite (13):
Dintre modalităţile enumerate, datorită eficacităţii dovedite în timp relativ scurt, în contextul unor toxicităţi controlabile și al unor costuri relativ accesibile, compușii din categoria ICI s-au impus în ghidurile clinice internaţionale.
Sistemul imun este capabil să recunoască și să distrugă celulele maligne, proces denumit supraveghere imună. Compromiterea acestui sistem permite celulelor maligne proliferarea necontrolată (evadarea de sub controlul supravegherii imune). Imunoterapiile utilizate în prezent au rolul de amplificare a răspunsului imun, permiţând acestuia să contracareze mecanismele de evadare utilizate de celulele neoplazice. Moleculele CTLA-4 și PD-1, exprimate pe suprafaţa celulelor T efectorii, sunt exemple de molecule inhibitorii ale sistemului imun; procesul de inhibiţie apare în urma declanșării unei cascade ce blochează activarea limfocitului T în urma legării de un ligand specific (8,14).
Inhibitorii punctelor de control imun (ICI) utilizaţi în prezent sunt ipilimumab, un anticorp monoclonal anti-CTLA-4, și pembrolizumab și nivolumab, anticorpi monoclonali anti-PD-1. Daca ipilimumab își exercită mecanismul de acţiune la nivelul interfeţei dintre celula T și celula prezentatoare de antigen (APC), pembrolizumab și nivolumab acţionează la nivelul interacţiunii dintre celulele T și celulele maligne (15).
3.1 Stadiile IIB – IIC (fără invazie la nivelul ganglionilor regionali) complet rezecate, cu risc crescut de recidivă – tratamentul adjuvant nu este încă permis în afara unor studii clinice randomizate (16), deși versiunea din 2022 a ghidului NCCN introduce, pentru prima dată, ca alternativă, utilizarea tratamentului cu pembrolizumab (1). Sunt așteptate rezultatele studiilor clinice în acest sens.
3.2 Stadiile III (cu invazie la nivelul ganglionilor regionali) – tratamentul adjuvant este individualizat în funcţie de profilul molecular al bolii, dar și în funcţie de profilul pacientului (vârstă, comorbidităţi, preferinţele acestuia etc.).
a. Pentru formele BRAF m+ se recomandă fie tratament cu ţintă moleculară cu inhibiţie duală BRAFi + MEKi, fie cu inhibitori ai punctelor de control imun (imunoterapie); în lipsa unor biomarkeri specifici, precum și a unor studii comparative directe ale celor două categorii de tratament, nu se cunoaște modalitatea de selecţie a tratamentului primar, ambele metode permiţând reducerea durabilă a riscului de recidivă (17).
Indicaţia de tratament adjuvant cu ţintă moleculară s-a bazat în principal pe rezultatele a două studii clinice randomizate multicentrice, COMBI-AD (18) și BRIM8 (19). Primul dintre acestea a demonstrat eficacitatea asocierii dabrafenib (BRAFi) cu trametinib (MEKi) în tratamentul adjuvant al formelor excizate IIIB și IIIC, precum și al formelor IIIA cu risc crescut (în prezenţa depozitelor ganglionare metastatice >1mm); riscul de deces a scăzut cu 43% comparativ cu placebo (18). Al doilea studiu a demonstrat, pentru aceeași populaţie tratată cu vemurafenib (BRAFi), o scădere a riscului de deces prin melanom cu 24% (19).
Tratamentul adjuvant cu ICI are la bază rezultatele unor studii clinice randomizate, multicentrice. Ipilimumab, administrat în doze mari, a fost primul, introdus ca urmare a rezultatelor favorabile privind recidiva fără semne de boală și supravieţuirea globală demonstrate de studiul EORTC 18071 (20). Ulterior, comparând rezultatele superioare obţinute prin blocada PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) cu cele obţinute prin blocada CTLA-4 (ipilimumab), s-a produs o nouă modificare a ghidurilor clinice. Studiul CheckMate 238 a demonstrat eficacitatea și totodată superioritatea nivolumab (3 mg/kgc la 14 zile, timp de 12 luni) pentru stadiile IIIB și IIIC (21), iar studiul KEYNOTE-054 a obţinut același rezultat pentru aceeași populaţie tratată cu pembrolizumab (18 administrări a câte 200 mg doză fixă la interval de 21 de zile) (22).
b. Pentru formele BRAF wt, singura indicaţie de tratament adjuvant rămâne imunoterapia, în baza studiilor menţionate anterior (20-22). Este de preferat administrarea pembrolizumab sau nivolumab în favoarea ipilimumab, datorită eficacităţii sporite și toxicităţii reduse a acestora. În cazul recidivelor după tratamentul adjuvant, Consensul ESMO recomandă utilizarea aceluiași tratament dacă progresia bolii a fost diagnosticată la mai mult de șase luni de la încheierea tratamentului sau modificarea schemei de tratament sistemic pentru recidive precoce, de sub șase luni (23).
3.3 Stadiile IV complet rezecate (inclusiv metastazele „în tranzit”) – tratamentul adjuvant utilizează în general imunoterapie anti-PD-1, deși un studiu recent sugerează posibilitatea unor rezultate superioare în cazul dublei blocade imune (asocierea nivolumab cu ipilimumab) (24). Pentru formele particulare de metastaze „în tranzit” fără sancţiune chirurgicală iniţială se recomandă tehnici de perfuzie izolată a membrului superior sau pelvin cu melphalan și/ sau asociat cu factor de necroză tumorală alfa. Alternativ, se poate folosi, cu bune rezultate, talimogene laherparepvec (T-VEC) (25).
Povestea de succes a terapiei cu inhibitori ai punctelor de control imun începe tot în anul 2011, odată cu aprobarea tratamentului cu doze mici de ipilimumab (4 doze de 3 mg/kgc administrate la interval de 21 de zile). Rezultatele studiului american (38) au fost ulterior confirmate de studiile cu acces precoce la tratamentul cu ipilimumab al pacienţilor din ţările comunităţii europene, inclusiv din România (39). Ulterior, a fost aprobată utilizarea tratamentului cu nivolumab și pembrolizumab, în baza studiului CheckMate 066 și a studiului KEYNOTTE-006. Acestea au demonstrat superioritatea tratamentului cu inhibitori PD-1 faţă de ipilimumab (40,41). Îmbunătăţirea rezultatelor de supravieţuire, dar cu un procent ridicat de toxicităţi, s-a realizat prin asocierea terapeutică a celor două clase de ICI: inhibitori anti-CTLA-4 și anti-PD-1 (studiul CheckMate 067) (42).
Administrarea tratamentului sistemic înaintea intervenţiei chirurgicale (neoadjuvant) este rezervată numai studiilor clinice randomizate, deși există încercări de standardizare în cadrul ghidurilor clinice (26). Au fost propuse atât terapia cu ţintă moleculară pentru formele de melanom BRAF m+ (27), cât și imunoterapia cu ICI (28). Sunt așteptate cu interes rezultatele studiului în desfășurare OpACIN-neo (Optimal Neo-Adjuvant Combination Scheme of Ipilimumab and Nivolumab) ce explorează eficacitatea și toxicitatea dublei blocade imune (29).
a. Tratamentul formelor BRAF m+ de primă linie este realizat în funcţie de tipul bolii (terapie moleculară pentru formele extinse, unde ţinta tratamentului este obţinerea unui răspuns rapid, și imunoterapie în formele cu simptomatologie minimă sau în formele asimptomatice cu număr redus de metastaze, unde scopul tratamentului este obţinerea unui răspuns îndelungat), de vârstă, comorbidităţi și de preferinţele pacientului (1,2).
Primul medicament BRAFi aprobat de FDA în anul 2011, pe baza studiului NCT01006980, a fost vemurafenib; acesta a înregistrat beneficii semnificative de supravieţuire și rată bună de răspuns comparativ cu tratamentul citostatic cu dacarbazină în monoterapie utilizat anterior (30). Ulterior, în anul 2013, a fost aprobat tratamentul cu dabrafenib în monoterapie, iar în anul 2018 cel cu encorafenib în asociere cu MEKi (binimetinib). Principala problemă legată de monoterapia cu BRAFi este rezistenţa primară (31) și cea dobândită precoce (în medie, între cinci-șapte luni de la iniţierea tratamentului) (32,33). Aprobarea tratamentului cu MEKi are loc în anul 2013, sub formă de monoterapie cu trametinib, și apoi, în anul 2014, în asociere cu dabrafenib.
Tratamentul combinat a permis creșterea supravieţuirii fără semne de boală și totodată scăderea toxicităţii cutanate (34). Studiul COLUMBUS aduce în prim-plan asocierea encorafenib cu binimetinib, aprobarea fiind realizată în baza beneficiilor de supravieţuire îndelungată (35). Mecanismele rezistenţei la tratamentul asociat BRAFi + MEKi sunt, în principal, urmarea unui mecanism de reactivare a căii MAPK sau activării unor căi oncogenice alternative (36,37) Deși au fost efectuate mai multe analize privind eficacitatea și toxicitatea celor două abordări, terapia cu ţintă moleculară și imunoterapia, nu avem încă la dispoziţie un studiu comparativ direct. Se află în curs de desfășurare în acest sens mai multe studii ale căror rezultate sunt așteptate cu interes: DREAMseq (evaluarea secvenţei dabrafenib/trametinib urmată de nivolumab/ipilimumab sau invers) (43), studiul ImmunoCobiVem (vemurafenib/cobimetinib urmat de atezolizumab sau invers) (44) și studiul SECOMBIT (encorafenib/ binimetinib urmat de ipilimumab/ nivolumab și invers) (45).
b. Tratamentul formelor BRAF wt este exclusiv prin imunoterapie, în monoterapie sau în asociere. Tratamentul citostatic, cu dacarbazină în monoterapie sau cu asocierea paclitaxel/carboplatin, rămâne o soluţie viabilă în centrele oncologice primare sau secundare, deși există tendinţa eliminării acestuia din ghidurile clinice și restricţionarea sa pentru cazurile în care terapiile inovative, imunoterapia sau terapiile cu ţintă moleculară nu sunt disponibile sau nu dau rezultate.
Așa cum s-a arătat, în perioada 2011-2022 au fost obţinute rezultate remarcabile ce au condus la îmbunătăţirea semnificativă a prognosticului pacienţilor cu melanom cutanat avansat. Cu toate acestea, rămân o serie de probleme care își așteaptă rezolvarea în anii următori, inclusiv inegalităţile regretabile legate de accesul la noile terapii între ţările europene (46).
În România, ghidul naţional permite decontarea tratamentului cu ţintă moleculară, dabrafenib și tratametinib, atât adjuvant, pentru stadiile III și IV complet rezecate, cât și pentru formele avansate local și metastatice inoperabile. În ceea ce privește imunoterapia, sunt aprobate tratamentele anti-PD-1 (nivolumab sau pembrolizumab), atât pentru formele inoperabile, cât și pentru stadiile III și IV rezecate. Monoterapia cu ipilimumab, precum și terapia combinată, nivolumab-ipilimumab, sunt aprobate numai pentru formele inoperabile de boală.
Rămân însă de rezolvat o serie de probleme importante, cum ar fi tratamentul adjuvant al stadiilor IIB și IIC complet rezecate (rămase fără tratament adjuvant odată cu eliminarea din ghidurile clinice a interferonului alfa-2b), precum și reluarea tratamentului cu aceeași medicaţie (procedurile de „reîncărcare”) în cazul continuării evoluţiei bolii la pacienţii care menţin o stare clinică bună.
Bibliografie:
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Melanoma: cutaneous; version 2.2022 – January, 2022; https://www.nccn.org/.
2. O. Michielin, A. van Akkooi, P. Ascierto, R. Dummer & U. Keilholz „Cutaneous Melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines”; Ann Oncol (2019): 30: 1884–1901.
3. Henley SJ, Ward EM, Scott S, et al “Annual report to the nation on the status of cancer” I. National cancer statistics. Cancer 2020; 126: 2225-49.
4. Jinga DC, Forsea Ana-Maria, Omut Bianca “Melanomul cutanat: noi abordari in tratamentul sistemic” Terapii moderne in cancer 2020; Oncologie-Hematologie, Cordonatori stiintifici Jinga DC, Bumbea H. “Viata Medicala” Ed Medichub Media, Bucuresti, 2020.
5. The Cancer Genome Atlas Network. Genomic classification of cutaneous melanoma: Cell 2015; 161: 1681-96.
6. Kirkwood JM , Strawderman MH, Ernstoff MS, et al „Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684” J Clin Oncol 1996 Jan;14(1):7-17.
7. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, Testori A, et al „Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial” Lancet; 372: 117-126.
8. Krummel MF, Allison JP „CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cell to stimulation” J Exp Med 1995; 182: 459-65.
9. Nishimura N, Nose M, Hiai H, Minato N, Honjo T „Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor” Immunity 1999;11: 141-151.
10. Dhillon AS, Hagan R, Rath O et al „ MAP kinase signalling pathways in cancer” Oncogene (2007); 26-3279-90.
11. Dong J, Phelps RG, Qiao R et al „ BRAF oncogenic mutations correlate with progression rather than initiation of human melanoma” Cancer Res (2003); 63: 3883-5.
12. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2012;367:107-14.
13. Turcotte S, Rosenberg SA „Immunotherapy for metastatic solid cancers” Adv Surgery (2011); 45:341-60.
14. Peggs KS, Quezada SA, Chambers CA, Korman AJ, Allison JP „Blockade of CTLA-4 on both effector and regulatory T cell compartments conributes to the antitumor activity of anti-CTLA-4 antibodies” J Exp Med 2009; 3;206(8):1717-25.
15. Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM „Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy” Cancer Cell 2015; 13; 27(4):450-61.
16. Seth R, Messersmith H, Kaur V, et al „Systemic therapy for melanoma: ASCO Guideline” J Clin Oncol 2020; 38: 3947-3970.
17. Curti BD, Faries MB „Recent advances in the treatment of melanoma” N Egl J Med 2021; 384: 2229-40.
18. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al „Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma” N Engl J Med 2017; 377:1813-182.
19. Maio M, Luis C, Demidov LV et al „Adjuvant vemurafenib in resected, BRAF V600 mutation-positive melanoma (BRIM8): a randomised, double-blind, placebocontrolled, multicentre, phase 3 trial” The Lancet Oncology 2018; 19(4).
20. Coens C, Suciu S, Chiarion-Sileni V, et al „Phase III trial (EORTC 18071 / CA184-029) of post-operative adjuvant ipilimumab compared to placebo in patients with resected stage III cutaneous melanoma: Health Related Quality of Life (HRQoL) results” Lancet Oncol. 2017 Mar; 18(3): 393–403.
21. J. Weber, M. Mandala, M. Del Vecchio, H.J. Gogas et al „Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma” N Engl J Med 2017;377:1824-35.
22. Eggermont AM, Blank CU, Mandala M et al „Pembrolizumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma: New recurrence-free survival results from the EORTC 1325-MG/Keynote 054 double-blinded phase III trial at three-year median follow-up. Journal of Clinical Oncology 2020; 38(15_ suppl):10000-10000.
23. Keilholz U, Ascierto PA, Dummer R et al „ ESMO consensus conference recommendations on the managemet of metastatic melanoma: under the auspice of the ESMO Guidelines Committee” Ann Oncol 2020; 30.
24. Zimmer L, Livingstone E, Hassel JC, et al „ Adjuvant nivolumab plus ipilimumab or nivolumab monotherapy versus placebo in patients with resected stage IV melanoma with no evidence of disease (IMMUNED): a randomised, double-blind, placebo controlled, phase 2 trial” Lancet 2020; 395: 1558-68.
25. Antbacka I, Collichio F, Harrington KJ et al ” Final analyses of OPTiM: A randomized phase III trial of talimogene laherparepvec versus granulocyte-macrophage colonystimulating factor in unresectable stage III-IV melanoma” Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2019: 7(1):145.
26. Amaria RN, Menzies AM, Burton EM, et al „Neoadjuvant systemic therapy in melanoma: recoommendations of the International Neoadjuvant Melanoma Consortium” Lancet Oncol 2019; 20 (7):e378-e389.
27. Amaria RN, Prieto PA, Tetzlaff MT, et al „Neoadjuvant plus adjuvant dabrafenib and trametinib versus standrd of care in patients with high-risk, surgically resectable melanoma: a single centre, open-label, randomised, phase 2 trial”; Lancet Oncol 2018; 19: 181-93.
28. Liu J, Blake SJ, Xu X, et al „Improved efficacy of neoadjuvant compared to adjuvant immunotherapy to eradicate metastatic disease” Cancer Discov 2016; 6:1382-99.
29. Rozeman EA, Menzies AM, van Akkoi ACJ, et al „Identification of the optimal combination dosing schedule of neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma (OpACIN-neo): a multicentre, phase 2, randomised, controlled trial” Lancet Oncol 2019; 20: 948-60.
30. Chapman PB Hauschild A, Robert C et al „Improved survival with Vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation” N Engl J Med 2011; 364: 2507-16.
31. Nazarian R, Shi H, Wang Q et al „Melanomas aquire resistence to B-RAF (V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation” Nature; 2010; 468: 973-7.
32. Hauschild A, Grob JJ, Demidov et al „Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicenter, open-label, phase 3 randomised controlled trial” Lancet 2012; 380: 358-65.
33. Sosman JA, Kim KB, Schuchter L et al „Survival in BRAF V600e-mutant advanced melanoma treated with Vemurafenib” N Engl J Med 2012; 366:707-14.
34. Flaherty KT, Infante JR, Daud A et al „Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations” N Engl J Med 2012; 367:1694-1703.
35. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ et al „Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving Encorafenib plus Binimetinib versus Vemurafenib or Encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase-3 trial” Lancet Oncol 2018; 19:1315-27.
36. Shi H, Moriceau G, Kong X et al „Melanoma whole-exome sequencing identifies (V600E) B-RAF amplification-mediated aquired B-RAF inhibitor resistence” Nat Commun 2012; 3:724.
37. Van Allen EM, Wagle N, Sucker A et al „The genetic landscape of clinical resistence to RAF inhibition in metastatic melanoma” Cancer Discov 2014; 4: 94-109.
38. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW et al” Improved survival with Ipilimumab in patients with metastatic melanoma” N Engl J Med 2010; 363:711-23.
39. Jinga DC, Ciuleanu T, Negru S et al „Effectiveness and safety profile of ipilimumab therapy in previously treated patients with unresectable or metastatic melanoma - the Romanian Patient Access Program” J BUON 2017; 22(5): 1287-1295.
40. Robert C, Long G, Brady B et al „ Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation” N Engl J Med 2015; 372:320-330.
41. Robert C, Schachter J, Long G et al „Pmebrolizumab versus Ipilimumab in advanced melanoma” N Engl J Med 2015; 372:2521-2532.
42. Larkin JMG, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al „ 5-year survival outcomes of the CheckMate 067 phase 3 trial of Nivolumab plus Ipilimumab (NIVO+IPI) combination therapy in advanced melanoma” Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934.
43. Atkins MB, Lee SJ, Chmielowski B, et al: DREAMseq: A phase III trial—ECOG-ACRIN EA6134. ASCO Plenary Series. Abstract 356154. Presented November 16, 2021.
44. Schadendorf, P.D. Med D. In A Phase II, Open-Label., Randomized-Controlled Trial Evaluating the Efficacy and Safety of a Sequencing Schedule of Cobimetinib Plus Vemurafenib Followed by Immunotherapy With an Anti- PD-L1 Antibody Atezolizumab for the Treatment in Patients With Unresectable or Metastatic BRAF V600 Mutant Melanoma; 2020. Available online: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT029 02029.
45. Ascierto PA, Mandala M, Ferrucci PF et al “First report of efficacy and safety from the phase II study SECOMBIT (Sequential COMBo Immuno and Targeted therapy study” Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S1142-S1215.
46. Kandolf Sekulovic L, Guo J, Agarwala S, Hauschild A, McArthur G, Cinat G, Wainstein A, Caglevic C, Lorigan P, Gogas H, Alvarez M, Duncombe R, Lebbe C, Peris K, Rutkowski P, Stratigos A, Forsea AM, De La Cruz Merino L, Kukushkina M, Dummer R, Hoeller C, Gorry C, Bastholt L, Herceg D, Neyns B, Vieira R, Arenberger P, Bylaite-Bucinskiene M, Babovic N, Banjin M, Putnik K, Todorovic V, Kirov K, Ocvirk J, Zhukavets A, Ymeri A, Stojkovski I, Garbe C. Access to innovative medicines for metastatic melanoma worldwide: Melanoma World Society and European Association of Dermato-oncology survey in 34 countries. Eur J Cancer. 2018 Nov;104:201-209. doi: 10.1016/j.ejca.2018.09.013. Epub 2018 Oct 31. PMID: 30388700.
Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!
Află mai multe informații despre oferta de abonare.
Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.
Da, sunt de acord Aflați mai multe
.jpg)
