Aditivii alimentari, compuși utilizaţi pentru a îmbunătăţi gustul alimentelor, textura și durata de conservare, au efecte toxice directe asupra organelor-ţintă, uneori chiar efecte mutagene.

Din păcate, se acordă prea puţină atenţie efectelor lor asupra celulelor sistemului imun, deși disfuncţiile metabolice și obezitatea au o componentă puternic mediată imun.

În ultimii 50 de ani, boala s-a extins dezarmant, populaţia obeză ajungând să se tripleze faţă de anul 1975. În 2016, peste 1,9 miliarde de adulţi, cu vârsta peste 18 ani, erau supraponderali. Adică, mai mult de o treime din planetă. Dintre aceștia, 650 de milioane erau obezi.

Nu este de mirare că bolile cronice asociate surplusului de greutate au devenit copleșitoare, sufocând statisticile, dar și bugetele sistemelor de sănătate la nivel global.

În perioada 2013-2014, prevalenţa obezităţii a fost de 36,5% în rândul adulţilor din SUA, iar costurile medicale asociate bolii au fost estimate la 147 de miliarde de dolari.

Diabetul zaharat de tip 2, bolile cardiovasculare, afecţiunile osteoarticulare, cancerele și apneea de somn sunt câteva dintre afecţiunile asociate excesului ponderal.

Însă lucrurile par să devină tot mai severe, din moment ce boala începe chiar în copilărie. Peste 40 de milioane de copii cu vârsta sub 5 ani și mai mult de 340 de milioane de copii și adolescenţi cu vârste cuprinse între 5 și 19 ani erau supraponderali sau obezi în 2016.

Cândva considerate probleme ale ţărilor bogate, astăzi excesul de greutate și obezitatea sunt în creștere în ţări cu venituri mici și medii, în special în mediul urban.

Pentru adulţi, Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) definește excesul de greutate ca un IMC (indice de masă corporală) mai mare sau egal cu 25, iar obezitatea – prin IMC mai mare sau egal cu 30.

Nu e doar o problemă estetică

Datele OMS raportează că excesul de greutate și obezitatea sunt al cincilea risc principal pentru decesele globale. Cel puţin 2,8 milioane de adulţi mor în fiecare an ca urmare a supraponderalităţii sau obezităţii.

A fost clar stabilită asocierea dintre obezitate (în special grăsimea intraabdominală sau viscerală) și riscul de a dezvolta boli cardiovasculare, diabet zaharat tip 2, osteoartrită, anumite forme de cancer, apnee de somn, astm și boală hepatică grasă nonalcoolică.

Citokinele, cum ar fi interleukina 6, factorul alfa de necroză tumorală, rezistina și inhibitorul de activare a plasminogenului-1, secretate de celulele adipoase, sunt implicate in patogeneza acestor boli.

Acest fenomen are loc, în parte, prin provocarea stărilor locale și sistemice de inflamaţie și tromboză. Însă o reducere a greutăţii corporale de 5-10% scade semnificativ factorii inflamatori și protrombotici, precum și incidenţa bolilor cronice asociate excesului de greutate.

Noi opţiuni terapeutice

Intervenţiile privind stilul de viaţă, inclusiv modificările în dietă și activitatea fizică, rămân piatra de temelie a tratamentului pentru persoanele supraponderale și obeze.

Cu toate acestea, modificările stilului de viaţă nu au fost eficiente pentru a asigura succesul de durată al scăderii ponderale. Studiile demonstrează că intervenţiile comportamentale care vizează reducerea aportului de calorii și creșterea caloriilor „cheltuite” în activităţile fizice pot avea ca rezultat, în cel mai bun caz, o pierdere medie în greutate de 5-8% în primele șase luni de tratament.

Cu toate acestea, o treime până la două treimi din greutatea pierdută este recâștigată într-un an după încheierea tratamentului.Un tratament mai agresiv al obezităţii pare necesar.

Ghidurile actuale recomandă ca persoanele care nu răspund la intervenţiile de dietă și stil de viaţă după șase luni de tratament și au un IMC de peste 30 kg/m² sau un IMC de peste 27 kg/m² cu comorbidităţi asociate excesului ponderal să fie luate în considerare pentru tratamentul medicamentos al excesului ponderal.

Pierderea în greutate de 5% la pacienţii nondiabetici și >3% la pacienţii diabetici trebuie realizată după un tratament de trei luni. Dacă acest obiectiv eșuează, medicaţia ar trebui întreruptă.

În 2018, doar trei medicamente aveau aprobare pentru utilizarea clinică în managementul obezităţii în Europa: orlistat, liraglutidă și combinaţia de bupropion-naltrexonă.

Disponibilitatea acestor medicamente variază în interiorul fiecărei ţări europene. Food and Drug Aministration (FDA) a aprobat alte două medicamente: lorcaserin și combinaţia phenterminetopiramat.

Liraglutida este un analog de peptidă 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1). Este o incretină E (hormon intestinal) secretată de ileon ca răspuns la ingestia alimentară. Aparţine clasei de hormoni de saţietate. Induce o creștere a secreţiei de insulină de către pancreas și trimite un mesaj de saţietate către creier.

Este deja folosită pentru a trata diabetul zaharat de tip 2 în doză de 0,8-1,8 mg/zi. A fost administrată în doză de 3 mg pentru tratamentul obezităţii în ţările europene. La pacienţii cu colelitiază se recomandă o încetinire a ritmului de scădere ponderală și administrarea de acid ursodeoxicolic.

Orlistat este un inhibitor puternic și selectiv al lipazei pancreatice care reduce absorbţia intestinală a grăsimilor. Administrat înainte de fiecare masă (grasă), produce o pierdere în greutate moderată.

Pierderea de grăsime fecală și simptomele gastrointestinale asociate (diaree grasă) sunt frecvente. Poate determina scăderea concentraţiei serice a vitaminelor liposolubile.

Bupropion-naltrexona combină două medicamente cu acţiune centrală. Bupropion este utilizat pentru tratarea depresiei și renunţarea la fumat. Este un inhibitor neselectiv al transportorilor dopaminei și norepinefrinei.

Naltrexona este un antagonist al receptorilor opioizi, utilizat pe scară largă pentru a trata sindroamele de dependenţă de alcool și opiacee. Se crede că efectul anorexic al combinaţiei bupropion-naltrexonă rezultă dintr-o activare a neuronilor anorexigenici din hipotalamus.

Doza recomandată este de 16 mg naltrexonă/180 mg bupropion de două ori pe zi. Ţinta terapeutică este scăderea în greutate de 5% după 12 săptămani de tratament. Dacă nu se atinge această ţintă, medicamentul trebuie întrerupt.

Lorcaserin a fost aprobat în SUA în 2012 ca tratament îndelungat pentru obezitate pentru adulţii cu IMC ≥30 kg/m² sau cu IMC ≥27 kg/m² cu cel puţin o comorbiditate legată de greutate.

Lorcaserin este un agonist selectiv al receptorilor 5-HT2C, localizaţi aproape exclusiv în creier, ce pot fi găsiţi în plexul coroid, cortex, hipocamp, cerebel, amigdală, talamus și hipotalamus.

Activarea receptorilor 5-HT2C din hipotalamus se presupune că activează producţia de proopiomelanocortină și, prin urmare, determină pierderea în greutate prin creșterea saţietăţii.

Phentermine-topiramatul este o combinaţie aprobată de FDA în 2012 ca tratament de lungă durată al obezităţii pentru adulţii cu un IMC ≥30 kg/m² sau cu IMC ≥27 kg/m² cu cel puţin o comorbiditate legată de greutate.

Phentermine stimulează eliberarea centrală a noradrenalinei. Se postulează că nivelul crescut de catecolamine circulante poate provoca suprimarea apetitului prin creșterea nivelului de leptină din sânge.

Topiramatul indicat în epilepsie și profilaxia migrenei s-a dovedit că reduce greutatea corporală prin promovarea aversiunii alimentare, scăderea aportului caloric și creșterea consumului energetic.

Chirurgia bariatrică este cel mai eficient tratament, dar și cel mai invaziv, pentru pacienţii cu obezitate severă, pe termen mediu și lung. Efectele majore asupra sănătăţii sunt legate de pierderea substanţială în greutate, nu de intervenţia chirurgicală în sine.

Intervenţia este luată în considerare când s-au epuizat tratamentele convenţionale, au eșuat după o anumită durată de timp și dacă IMC este >40 kg/m², sau IMC >30 kg/m² cu comorbidităţi asociate.

ADITIVII ALIMENTARI – mecanisme de acţiune

Obezitatea și sindromul metabolic sunt în prezent recunoscute ca fiind epidemii mondiale care au un impact socioeconomic profund și reprezintă o preocupare pentru sănătatea publică.

Celulele sistemului imunitar contribuie atât la menţinerea „homeostaziei”, cât și la disfuncţia metabolică observată la persoanele obeze. La aceste persoane se asociază o stare inflamatorie cronică, care contribuie la instalarea rezistenţei la insulină și la alte anomalii metabolice cunoscute sub numele de sindrom metabolic.

Microbiomul și sistemul imunitar

Microbiota intestinală oferă semnale-cheie pentru maturarea completă a sistemului imunitar și are beneficii metabolice importante pentru gazdă. Tulburările relaţiei dintre bacteriile intestinale și gazdă sunt asociate cu afecţiuni cronice mediate imun și tulburări metabolice, precum diabetul și sindromul metabolic.

Microbiota interacţionează cu celulele imune, furnizând semnale fundamentale pentru dezvoltarea normală a funcţiilor imune ale gazdei. Dezvoltarea celulelor Th17 cu proprietăţi antiinflamatoare, în intestin, de exemplu, depinde strict de prezenţa bacteriilor filamentoase segmentate.

Prin contrast, Clostridium și Bacteroides fragilis favorizează dezvoltarea celulelor Treg. De fapt, orice disbioză care afectează microbiota ileonului are un impact semnificativ asupra imunităţii intestinale și a homeostaziei celulelor T CD4 – în special, determinând scăderea celulelor Th17.

Aceste modificări reprezintă etapele iniţiale pentru debutul bolilor metabolice, alterarea toleranţei la glucoză și apariţia rezistenţei la insulină.

Aproximativ 90% din microbiomul intestinal uman este alcătuit din microorganisme aparţinând claselor Firmicutes și Bacteroidetes. Un dezechilibru între cele două a fost direct legat de obezitate, diabet zaharat de tip 2 și inflamaţie.

Majoritatea studiilor au susţinut creșterea raportului Firmicutes-Bacteroidetes la persoanele cu obezitate, faţă de cele slabe, acest dezechilibru ducând la creșterea transcripţiei genelor care controlează lipogeneza în ficat și ţesutul adipos.

Modificările în microbiota intestinală pot influenţa direct celulele imune, contribuind la stări de inflamaţie cronică la persoanele obeze.

Carbohidraţii hidrolizaţi pot fi fermentaţi prin intermediul microorganismelor intestinale la acizi grași cu catenă scurtă (SCFA)– acetat, propionat și butirat. S-a demonstrat că SCFA derivaţi din bacterii au proprietăţi antiinflamatoare, atenuând producerea citokinelor proinflamatorii, precum TNF-a, IL-6 și IFN-γ.

Consumul de diete occidentale – conţinut scăzut de fibre, bogate în grăsimi și zaharuri digerabile – poate schimba compoziţia microbiană intestinală, ceea ce are impact asupra producţiei de SCFA și a altor metaboliţi proveniţi din intestin, cu efect proinflamator.

Aditivi alimentari care alterează microbiomul intestinal

Consumul de îndulcitori artificiali și de emulgatori dietetici poate modifica microbiota intestinală, având ca rezultat apariţia unor tulburări intestinale, a inflamaţiei și dezvoltarea sindromului metabolic.

Îndulcitorii, cum ar fi siropul de porumb cu conţinut ridicat de fructoză, și înlocuitorii de zahăr cu conţinut scăzut sau nul de calorii se numără printre adaosurile cele mai utilizate la nivel mondial.

O serie de compuși (sucraloză, aspartam, zaharină, steviol) sunt recunoscuţi ca fiind siguri de către Food and Drug Administration. Ciclamatul, deși interzis în America, este permis în multe alte ţări.

Consumul de îndulcitor crește raportul Bacteroides-Clostridiales. Într-adevăr, expunerea șobolanilor la un îndulcitor cu 1% sucraloză a fost asociată atât cu creșterea lor în greutate, cât și cu alterarea semnificativă a compoziţiei microbiene intestinale.

Indivizii care consumă aspartam au prezentat o creștere a glicemiei a jéun și o sensibilitate la insulină alterată, care au fost asociate cu disbioză intestinală. Majoritatea îndulcitorilor artificiali nu sunt modificaţi chimic în tractul gastrointestinal uman și, astfel, întâlnesc direct microbiota intestinală pe care o modifică.

Excepţia o constituie aspartamul, o ţintă pentru esterazele și peptidazele intestinale, care îl transformă în aminoacizi și metanol înainte de a ajunge la colon. Astfel, mecanismele disbiozelor induse de aspartam rămân neclare.

Zaharina este un alt îndulcitor puternic asociat cu debutul bolilor metabolice. Ea scade eliberarea peptidei-1 asemănătoare glucagonului (GLP-1), un hormon implicat în reglarea diferitelor procese fiziologice, cum ar fi consumul de alimente, controlul glicemic și protecţia cardiovasculară.

Studiile pe termen lung privind consumul de îndulcitori artificiali au raportat efecte negative, precum toleranţă alterată la glucoză, diabet zaharat, boli cardiovasculare și accident vascular cerebral.

Asociaţii de aditivi alimentari

Caragenanul este un hidrocoloid extras din alge marine, utilizat pe scară largă în industria alimentară ca agent de îngroșare și stabilizator. Datorită greutăţii sale moleculare ridicate, se presupunea că aditivul nu este absorbit în intestin și poate fi consumat în condiţii de siguranţă.

Cu toate acestea, studii recente demonstrează că administrarea orală a sa poate duce la rezistenţă la insulină. Acest lucru sugerează fie că există un mecanism de activare a celulelor imune în intestin, fie că absorbţia unor cantităţi reduse de caragenan este suficientă pentru a declanșa sistemic răspunsuri proinflamatorii.

Consumul de caragenan exacerbează intoleranţa la glucoză și dislipidemia indusă de dieta bogată în grăsimi. De remarcat că nu a prezentat niciun efect asupra profilului lipidic al șoarecilor alimentaţi cu o dietă normală, dar a indus o creștere substanţială a nivelului de colesterol non-HDL la cei alimentaţi cu grăsimi.

Acest lucru sugerează că ingestia sa în asociere cu alimentele bogate în grăsimi (specifică alimentelor industrializate) poate predispune la dezvoltarea aterosclerozei și creșterea riscului cardiovascular.

Siguranţa consumului de caragenan este în dezbatere. Utilizând o metodă mai sensibilă, administrarea caragenanului radiomarcat, s-a observat prezenţa aditivului absorbit în ganglionul limfatic cecal, plăcile lui Peyer și peretele intestinal, asociat în principal cu macrofagele.

Alţi autori au arătat prezenţa caragenanului în ficat. De asemenea, asocierea sa cu emulgatori (ca în alimentele procesate) i-ar facilita absorbţia sistemică după întreruperea barierei intestinale epiteliale.

Prin urmare, având în vedere aceste noi date care arată că homeostazia barierei intestinale poate fi întreruptă de componentele din dietă, devine necesară reevaluarea proprietăţilor toxicologice ale acestui aditiv alimentar utilizat pe scară largă.