Nu a trecut mult timp de când am avut acest dialog cu un coleg, comentând datele unui studiu publicat anul acesta la cea mai mare conferinţă americană de cancer (ASCO). Conform acelor date, 29,6% dintre pacienţii cu cancer bronhopulmonar non-small cell metastatic și cu expresie crescută de PD-L1 (>50%) erau în viaţă la cinci ani de la diagnostic, dacă se trataseră de la început prin imunoterapie în locul clasicului tratament citostatic.
Această discuţie mi-a provocat, în același timp, un intens sentiment de déjà-vu. Trecuseră doar câteva luni de la ultimul congres european de oncologie (ESMO), unde s-au expus datele unei analize asemănătoare în melanomul metastatic. „Peste jumătate dintre pacienţii cu melanom metastatic în viaţă la patru ani? De necrezut!” erau cuvintele unui alt coleg, pe care le reproduc din memorie. I-am dat din nou dreptate. Pentru un oncolog format în perioada de glorie a chimioterapiei, astfel de cifre sunt șocante.

Dacă aș fi fost hematolog, aș fi reacţionat probabil la fel la finele lui 2017, atunci când s-au anunţat datele spectaculoase ale unor studii cu imunoterapii de tip CAR-T în forme de leucemie sau limfom agresiv refractare la tratamentele convenţionale. „Două treimi dintre acești pacienţi, fără nicio speranţă de altfel, au avut răspuns complet? Serios acum, e adevărat?” Aș putea continua cu multe alte semne de exclamare. Date asemănătoare, poate nu chiar atât de spectaculoase, dar reprezentând evident salturi importante, s-au înregistrat și în alte localizări, precum cancerul renal, de vezică urinară, de cap și gât sau gastric.
Imunoterapia a ajuns pe buzele tuturor, nu doar ale specialiștilor din domeniu. E un subiect la modă, toată lumea a auzit de ea, pacienţii o cer, lumea profană se interesează, media o popularizează, iar comunitatea academică o răsplătește cu cele mai prestigioase premii. Acest nou și revoluţionar tip de tratament este cu atât mai spectaculos cu cât implică imunitatea, iar asta, poate să confirme orice clinician, e ceva ce-și dorește toată lumea.
„Dar ceva de imunitate n-aveţi să-mi daţi?” Am auzit astfel de cuvinte de atâtea ori în dialogul cu pacienţii... De fiecare dată îmi aminteam de cuvintele unui preot din timpul unei liturghii. Le spunea el retoric celor care duc o viaţă dezordonată – și citez din nou din memorie – că „la ceruri nu se poate urca cu liftul”, printr-o căinţă de ultim moment. Și totuși, iată că se poate, cel puţin în oncologie. Dacă acceptăm că neoplazia este consecinţa stilului de viaţă în majoritatea cazurilor și, în același timp, un eșec al sistemului imun de a reacţiona la agresiunea malignă, ei bine, se pare că avem totuși resursele necesare de a repara eroarea primordială și de a ne debarasa de agresor prin propriile puteri. Avem nevoie doar de catalizatorul adecvat, pe care l-am numit, pompos, imunoterapie.
E o revoluţie? Fără îndoială. Este în primul rând o revoluţie la nivel conceptual. „Dă-i omului un pește și va avea de mâncare o zi. Învaţă-l să pescuiască și va avea de mâncare toată viaţa”, spune un vechi proverb chinez. Tratamentele convenţionale aduc un beneficiu temporar, atacând celula malignă direct, cum fac citostaticele, sau indirect, privând-o de resurse, cum fac terapiile antiangiogenice. După o perioadă mai lungă sau mai scurtă de victorii parţiale, celula malignă găsește de obicei calea de a evita agresorul terapeutic, iar evoluţia bolii se reia. Terapia imună învaţă organismul bolnav să pescuiască singur resursele necesare și să găsească o soluţie durabilă de apărare.
Ca orice revoluţie, imunoterapia își cere tributul său. În cazul acesta, tributul se măsoară pe de o parte în eșecuri terapeutice, iar pe de alta în toxicităţi neașteptate și necunoscute. Eșecurile nu sunt puţine. Avem o serie de studii negative, de multe ori speranţele rămân neconfirmate. Suntem disperaţi să înţelegem de ce funcţionează uneori imunoterapia atât de spectaculos și de ce dă alteori greș la fel de spectaculos. Datele se acumulează progresiv, dar nu avem încă o vedere de ansamblu, variabilele sunt prea multe și se intrică într-o imensitate de posibilităţi.
E de vină zestrea noastră genetică, în special variabilitatea la nivelul moleculelor de histocompatibilitate, sau, cu alte cuvinte, ceea ce noi numim complex HLA? Și dacă e așa, cum vor depăși noile imunoterapii ale viitorului această barieră? Vor fi terapii care să se adapteze la constelaţia particulară a fiecărui pacient, lucru aproape imposibil luând în considerare că practic fiecare dintre noi este diferit în ceea ce privește structura HLA? Sau, mai pragmatic, vom utiliza „materialul clientului”, așa cum o facem deja în terapiile cu celule T cu receptor himeric?
Poate explicaţia răspunsului diferit la imunoterapie trebuie găsită în altă parte, ea rezidă în imensa diversitate a microbiomului, în special a celui intestinal. Această lume microscopică este mult mai redutabilă decât am fi bănuit până nu de mult – reprezintă 3% din greutatea corporală și conţine mai multe celule decât cele ale corpului! Aflăm zi de zi tot mai multe despre influenţa enormă a acestor microorganisme intestinale asupra stării noastre de bine în general și asupra imunităţii anticanceroase în particular. Vom putea influenţa major răspunsul la imunoterapie recolonizând tractul intestinal cu o combinaţie benefică de bacterii? Există date care sugerează asta. Soluţia pentru a învinge cel mai temut ucigaș al lumii moderne ar putea fi mai surprinzătoare și mai fetidă decât ne-am fi putut imagina vreodată. E posibil, de asemenea, să putem reduce major incidenţa bolilor maligne acţionând profilactic asupra aceleiași populaţii microbiene.
Dar poate că nu căutăm totuși unde trebuie. S-ar putea ca principala explicaţie pentru variabilitatea enormă a răspunsului la imunoterapie să fie la nivelul celulei anarhice canceroase, nu la sistemul imun al gazdei. Există o întreagă teorie referitoare la tipurile de mutaţii generatoare de malignitate și antigenitatea pe care aceste mutaţii o generează. Conform acestei teorii, sunt trei situaţii posibile în care putem clasifica tumorile relativ la răspunsul imun pe care îl generează. Celula tumorală poate să se ascundă, poate să se apere construind bariere sau poate să iasă la atac și să lupte direct cu apărarea.
În primul rând, sistemul imun are nevoie de un element străin pe care să-l identifice ca atare. În lipsa acestuia, răspunsul imun va fi absent sau foarte slab. Dacă mutaţia driver nu se exprimă printr-o producţie semnificativă de peptide antigenice, vom fi în faţa unui „deșert imunologic”. O formaţiune malignă nerecunoscută ca fiind periculoasă va fi lipsită de orice formă de reacţie imună peri- sau intratumorală.
Uriașa provocare pentru sistemul nostru de apărare este de a recunoaște un agresor care se prezintă ca un lup în piele de oaie în mijlocul turmei. Celula malignă e una dintre celulele organismului care a degenerat și a trădat comunitatea de celule din care face parte. E mult mai dificil pentru imunitate să identifice o celulă proprie organismului, care are o alterare foarte subtilă, uneori inefabilă, decât să recunoască o celulă non-self procariotă, cum este, de pildă, o bacterie, care e la miliarde de ani distanţă pe scara filogenetică și care are un echipament enzimatic și structural complet diferit. Dacă ar fi să facem o comparaţie cu lumea socială, celula malignă e un terorist anarhist, iar agenţii microbieni sunt niște extratereștri, unii care se plimbă la vedere (bacteriile), alţii care se strecoară în corpurile oamenilor și-i transformă în zombi (virusurile). Evident, este mult mai dificil să recunoști ca fiind străin și periculos un terorist decât o formă de viaţă din spaţiul cosmic.
În al doilea rând, sistemul imun trebuie să ajungă în preajma tumorii pentru a identifica antigenitatea celulei tumorale. O altă metodă de evadare a tumorilor este de a împiedica fizic accesul la ele prin crearea unor bariere. Cu aceeași ingeniozitate cu care inginerii medievali ridicau piedici în calea armatei inamice, celula malignă influenţează stroma înconjurătoare și în acest fel se apără. Ea creează un zid greu penetrabil prin fibroză, dezvoltă un labirint de acces vascular întortocheat și puţin permeabil sau se camuflează prin reducerea expresiei de chemokine. Astfel de tumori sunt numite generic „excluse imun” și prezintă celule imune asediatoare doar peri-, nu și intratumoral.
În fine, o a treia posibilitate de dezvoltare pe care o poate alege celula malignă este lupta în câmp deschis. Ca orice luptă, implică o serie de metode clasice – trădarea, diversiunea, deghizarea sau atacul prin învăluire. Tumora negociază trădarea cu limfocitele T regulatoare pe care le angajează să demobilizeze dușmanul. Tot ea amăgește armata imună cu factori imunosupresori. Celula malignă se camuflează prin reducerea expresiei de molecule HLA la nivelul propriei membrane. Ea pozează în victimă în lupta corp la corp cu limfocitul T citotoxic, dar își înjunghie inamicul folosind o armă furată din arsenalul lor (molecula PD-L1). Asemenea formaţiuni canceroase prezintă un infiltrat imun intratumoral, dovadă a conflictului deschis în desfășurare. Ele se numesc tumori „inflamatorii”.
Iată, așadar, că trebuie să înfruntăm un dușman pe cât de hotărât și inteligent, pe atât de parșiv și alunecos. Dacă l-am fi întrebat pe Hipocrate, el ne-ar fi vorbit probabil despre „karkinos” în aceste cuvinte: schimbător precum Proteus, dar puternic ca Hercule, subtil precum Hermes și inteligent ca Atena. Putem învinge un astfel de adversar formidabil? Putem antrena propria armată să elimine eficient invadatorul intern? Care sunt metodele cele mai potrivite pentru a obţine noi victorii în domeniul imunoterapiei?
Depinde de situaţia din teren, ar răspunde orice strateg militar. În faţa unui inamic care se ascunde adânc, într-un deșert imunologic, va fi probabil nevoie de clasicele metode de luptă – chimioterapia, radioterapia, eventual terapiile ţintite. Covoarele de bombe sau pârjolirea terenului cu napalm produc cu siguranţă victime colaterale, dar decimează și slăbesc apărarea, creează breșe în adâncime și, mai important, dezvăluie poziţiile inamicului pentru armata organismului. Dacă lipsa de reacţie este urmarea incapacităţii generale a gazdei, atunci ar trebui să antrenăm sistemul imun să poată lupta. Există mai multe potenţiale strategii în acest sens, cele mai importante fiind vaccinarea antitumorală, terapia de transfer sau stimularea imunităţii prin anticorpi de blocare a punctelor de control inhibitorii, respectiv de stimulare a celor activatorii.
În faţa unui dușman care se ascunde în spatele unor fortificaţii elaborate, e nevoie de intervenţia geniștilor, care să asigure accesul propriilor combatanţi. Tumorile excluse imun vor fi probabil combătute prin tratamente antiangiogenice, care vor asigura un suport important pentru imunoterapie. Tot în astfel de situaţii vor intra în luptă, în viitorul apropiat, noile arme secrete ce se pregătesc în laboratoarele de imunoterapie. Vom vedea probabil în conflictul oncologic terapii antistromale aflate deja în faze de testare, destinate să sfărâme rezistenţa zidurilor ce protejează cancere extrem de agresive, precum cele pancreatice. Se pare totuși că imunoterapia dă rezultatele cele mai bune în tumorile denumite larg ca fiind „calde” sau inflamatorii. Dezarmarea celulelor tumorale cu anticorpi anti-PD-1 permite cel mai adesea limfocitelor T să câștige lupta. Încercarea aceleiași celule de a-și ascunde antigenitatea prin reducerea expresiei de HLA membranar poate fi combătută cu metode de inginerie genetică (celule CAR-T) sau prin stimularea limfocitelor NK.
Informaţiile sunt esenţiale pe câmpul de luptă, asta știe orice strateg. „Dacă îţi cunoști adversarul şi te cunoști pe tine însuţi, nu trebuie să te temi de rezultat nici într-o sută de bătălii”, spune Sun Tzu în Arta războiului. Foarte probabil că vom proceda în viitor la o evaluare preterapeutică a imunităţii gazdei și a mecanismelor de evadare tumorală. Avem, așadar, nevoie de prizonieri! Ei ne vor dezvălui secretele inamicului, ne vor arăta vulnerabilităţile lor și ne vor permite să plănuim o strategie adecvată. Biopsia tumorală poate explora, cantitativ și calitativ, infiltratul imun din interiorul și din vecinătatea tumorii. Ea poate da relaţii importante referitoare la metoda preferată de luptă a celulei maligne, analizând expresia PD-L1 și variabilitatea antigenică (MSI, TMB). Biopsia poate, de asemenea, să ofere informaţii esenţiale referitoare la stroma peritumorală.
Trăim vremuri foarte interesante, asta e sigur. Imunoterapia va modifica pentru totdeauna felul nostru de a aborda cancerul. Cel puţin trei generaţii de cercetători și-au început încrezători cariera în căutarea unei soluţii care să exploateze resursele sistemului imun al gazdei și apoi s-au pensionat fără ca speranţele să le fie confirmate. Eforturile lor n-au fost totuși în zadar. Au construit un fundament care a dat roade, în sfârșit. Iar odată ce-au apărut primele rezultate, au început să vină și investitorii cu banii lor. Tăvălugul nu mai poate fi oprit. Toate marile companii din industria farmaceutică au înţeles încotro se îndreaptă viitorul.
Doar un cuvânt despre efectele secundare. De regulă sunt mai rare și mai puţin periculoase decât în cazul citostaticelor, dar sunt diferite! Nu le cunoaștem, nu le înţelegem și, mai ales, nu prea știm să le gestionăm. Nu încă. Orice necunoscut este mai rău decât răul cunoscut. Oare chiar așa să fie? Mă întreb cum ar reacţiona un oncolog dintr-un univers paralel dacă ar fi avut la început imunoterapia și abia pe urmă ar fi apărut citostaticele. Vă imaginaţi ce spaimă cumplită l-ar cuprinde citind efectele secundare ale taxanilor sau ale cisplatinei?
Sper ca fiecare dintre noi să găsească îndrăzneala de a se avânta într-o nouă și fascinantă explorare, într-un domeniu extrem de complex și puţin cunoscut din perioada noastră de formare academică. Și, mai ales, amintiţi-vă de un alt citat celebru al lui Sun Tzu: „Nu victoria în luptă și cucerirea reprezintă excelenţa supremă, ci eliminarea rezistenţei adversarului fără luptă”. Sau, mai aproape de noi, prevenţia, care e mai bună decât terapia. Imunoterapia cea mai eficientă este un stil de viaţă care asigură o apărare eficientă și eliminarea zilnică, în fașă, fără zgomot, a fiecărei tentative de anarhie.