Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Terapii moderne în mielomul multiplu (1)

Viața Medicală
Dr. Ruxandra Irimia joi, 24 decembrie 2020
Viața Medicală
Dr. Sorina Bădeliță joi, 24 decembrie 2020
Viața Medicală
Prof. dr. Daniel Coriu joi, 24 decembrie 2020

Începând cu anul 2000, progrese extraordinare s-au înregistrat în dezvoltarea terapiei mielomului multiplu, care au îmbunătăţit semnificativ prognosticul acestor pacienţi.

mielomMielomul multiplu (MM) este a doua cea mai frecventă neoplazie hematologică, totalizând aproximativ 1% dintre toate malignităţile, caracterizată prin proliferarea aberantă a plasmocitelor maligne la nivel medular. Categoria cea mai afectată de această boală este reprezentată de vârstnici, cu o incidenţă anuală de 5-6 cazuri la 100.000 de
locuitori.

Apariţia MM este, în cele mai multe cazuri, precedată de o stare premalignă, numită gammapatie monoclonală de semnificaţie neprecizată, pentru care ghidurile actuale nu recomandă iniţierea tratamentului specific.

Semnele de activitate a bolii, care dictează necesitatea iniţierii tratamentului, erau reprezentate de criteriile „CRAB”, ce cuprind: C – hipercalcemie, R – afectare renală, A – anemie, B – leziuni osoase osteolitice („bone”).

Mai nou, la acestea s-au adăugat prezenţa a peste 60% plasmocite maligne la nivel medular, raportul lanţ ușor patologic/lanţ ușor sănătos >100 și cel puţin o leziune focală osoasă la examenul IRM, rezultând noile criterii de activitate numite „SLIM-CRAB”.

Până la momentul introducerii agenţilor alchilanţi, supravieţuirea în MM a fost mai mică de un an. Ulterior, încorporarea în regimurile terapeutice a agenţilor alchilanţi asociaţi cu corticoterapie în doză mare și adoptarea autotransplantului medular pentru pacienţii eligibili au crescut semnificativ supravieţuirea, obţinându-se rate de supravieţuire globală medii de 3-5 ani.

În ciuda descoperirii și aprobării de noi clase terapeutice pentru tratamentul pacienţilor cu MM, boala rămâne incurabilă, cu o supravieţuire mediană de 6-8 ani, doar un sfert dintre pacienţi atingând rate de supravieţuire de până la 10 ani. Evoluţia naturală cuprinde perioade de remisiune, urmate de recădere.

Pe măsură ce boala evoluează și capătă rezistenţă la tratament, pacienţii prezintă perioade de remisiune din ce în ce mai scurte, cu recăderi din ce în ce mai frecvente, prima remisiune înregistrată fiind și cea mai îndelungată.

În ultimele două decenii, zece noi agenţi terapeutici din patru clase diferite au fost aprobaţi pentru tratamentul MM. Dezvoltarea noilor terapii a dus la schimbarea paradigmei de tratament pentru această patologie.

Ghidurile terapeutice în vigoare (ESMO) recomandă ca tratamentul pacienţilor nou diagnosticaţi cu MM simptomatic să cuprindă o fază de inducţie, urmată de autotransplant de celule stem (ASCT) pentru pacienţii eligibili, la care se poate adăuga tratament de întreţinere.

Recomandările sunt ca inducţia să cuprindă triplă terapie, care constă într-un inhibitor de proteazom și dexametazonă, la care se adaugă un al treilea agent terapeutic, reprezentat de imunomodulatori sau de un agent chimioterapic.

Pentru următoarele linii de terapie, ghidurile recomandă utilizarea unei clase noi de agenţi antitumorali, la care pacientul nu a fost expus în liniile anterioare, având la bază inhibitori de proteazom, agenţi imunomodulatori sau anticorpi monoclonali.

Principalele grupe de terapii inovatoare care stau la baza tratamentului modern al pacientului cu MM cuprind inhibitorii de proteazom, agenţii imunomodulatori, anticorpii monoclonali și inhibitorii de histon-deacetilază. În ultimii ani se fac de asemenea eforturi pentru extinderea utilizării terapiei CAR-T pentru această patologie.

1. Inhibitorii de proteazom

Proteazomii acţionează ca regulator citoplasmatic al sintezei proteice. Aceste organite joacă un rol-cheie în homeostazia celulară, reprezentând destinaţia finală a proteinelor destinate degradării și eliminării din spaţiul intracelular.

Având în vedere rata înaltă de sinteză proteică, plasmocitele maligne sunt dependente de activitatea corectă proteazomală. Inhibitorii de proteazom (PI) își exercită acţiunea antimielomatoasă prin legarea la nivelul subunităţii 26.

Blocarea proteazomală duce la acumularea excesivă de proteine ubiquinate și anormal pliate și previne totodată degradarea factorilor pro-apoptotici, ca de exemplu NFkB și p53, ducând la moarte celulară. Trei agenţi din această clasă au fost aprobaţi de FDA și EMA până la momentul actual, incluzând Bortezomib, Carfilzomib și primul agent PI cu administrare orală, Ixazomib.

1.1 Bortezomib

A fost primul PI aprobat de FDA în 2003 pentru tratamentul MM, ca urmare a datelor obţinute din studiile clinice de fază 2 (SUMMIT și CREST) și de fază 3 (APEX), care au dovedit eficacitatea Bortezomib pentru pacienţii cu MM recăzut/refractar.

Datele clinice ulterioare au susţinut extinderea aprobării pentru pacienţii nou diagnosticaţi, aflaţi la prima linie de terapie. Bortezomib este un PI de generaţia I ce se leagă reversibil la unitatea 26S, ducând la inhibarea activităţii tip chemotripsină de la nivel proteazomal.

Bortezomib își exercită activitatea antitumorală prin inhibarea creșterii tumorale și a angiogenezei, efect antiapoptotic direct prin inhibarea căii de semnalizare NF-kB. Determină reducerea adeziunii plasmocitelor la micromediul tumoral, blocarea sintezei de IL-6 și neutralizează efectele supraexpresiei Bcl-1 și ale mutaţiilor în p53.

În plus, Bortezomib determină creșterea nivelului de stres la nivel endoplasmatic, mecanism asociat cu declanșarea „unfolded protein response”.

Bortezomib este la momentul actual utilizat în diverse combinaţii terapeutice în tratamentul MM nou diagnosticat sau recăzut, ducând la rate de răspuns de până la 80% atunci când este utilizat în prima linie de terapie.

Eficacitatea sa este potenţată prin asocierea la terapie de agenţi cu acţiune sinergică, incluzând imunomodulatori, anticorpi monoclonali sau citostatice (ciclofosfamidă sau doxorubicin).

Însă, în ciuda răspunsului iniţial bun, mulţi pacienţi dezvoltă rezistenţă la terapia cu IP de generaţie I, ca urmare a apariţiei de mutaţii la nivelul locusurilor de legare de la nivel proteazomal sau în căile de semnalizare din aval.

Din punct de vedere al reacţiilor adverse, cele mai importante efecte sunt reprezentate de apariţia neuropatiei periferice, a sindromului diareic și a trombocitopeniei.

1.2 Carfilzomib

Este un inhibitor de proteazom ireversibil, de generaţia a doua, diferit din punct de vedere structural de Bortezomib, aprobat iniţial de FDA în anul 2012 pentru tratamentul pacienţilor cu MM recăzut/refractar.

Superioritatea activităţii antitumorale a Carfilzomib versus Bortezomib a fost dovedită în cadrul studiului clinic de fază 3 ENDEAVOR, atât în ceea ce privește durata de supravieţuire liberă de boală (PFS) – 18,7 luni versus 9,4 luni –, cât și ca rată globală de răspuns (ORR): 76,9% în braţul cu Carfilzomib versus 62,6% în braţul cu Bortezomib.

Efectul antitumoral al Carfilzomib este exercitat prin blocarea ciclului celular, apoptoză celulară directă și creșterea nivelului de stres la nivel celular. Din punct de vedere farmacologic, determină inhibiţia proteazomală prin legarea la nivelul unor locusuri distincte comparativ cu Bortezomib, fapt ce explică eficienţa tratamentului, inclusiv în cazul pacienţilor expuși anterior și rezistenţi la administrarea de Bortezomib.

Carfilzomib prezintă efect sinergic în combinaţie cu imunomodulatori și dexametazonă. Datele clinice obţinute în cadrul studiului clinic de faza 3 ASPIRE a dovedit și superioritatea combinaţiei Carfilzomib-Lenalidomidă-Dexametazonă versus Lenalidomidă-Dexametazonă pentru pacienţii cu MM recăzut. De asemenea, Carfilzomib prezintă efecte secundare mult reduse comparativ cu Bortezomib, inclusiv rate reduse de apariţie a neuropatiei periferice.

funda

Efectele adverse principale non-hematologice includ hipertensiunea arterială, insuficienţa cardiacă, microangiopatia trombotică și boala interstiţială pulmonară. Din punct de vedere hematologic, Carfilzomib induce apariţia anemiei și a trombocitopeniei.

1.3 Ixazomib

Este primul PI disponibil în forma de administrare orală, cu acţiune inhibitoare selectivă, directă și reversibilă a subunităţii 20S. Este un agent cu înaltă activitate terapeutică în MM, având efect terapeutic semnificativ inclusiv în cazul pacienţilor cu risc citogenetic crescut.

Ixazomib a fost aprobat în 2015 de FDA ca urmare a datelor obţinute din studiulclinic de faza 3 TOURMALINE, care a comparat eficacitatea combinaţiei Ixazomib-Lenalidomidă-Dexametazonă versus Lenalidomidă-Dexametazonă pentru pacienţii cu MM recăzut/refractar.

Combinaţia pe bază de Ixazomib și-a dovedit superioritatea atât din punct de vedere al PFS (20,6 luni versus 14,7 luni), cât și a ORR (78% faţă de 72%). De asemenea, studiile preclinice au pus în evidenţă efectul sinergic al Ixazomib în combinaţie cu Lenalidomida.

Deși la momentul actual nu există studii care să compare în mod direct eficacitatea Ixazomib cu Bortezomib, rezultatele obţinute din practica curentă sugerează cel puţin o eficienţă comparabilă, în timp ce studiile preclinice, in vitro, au demonstrat faptul că Ixazomib este activ în liniile celulare rezistente la Bortezomib.

Efectele adverse frecvente cuprind, din punct de vedere hematologic, neutropenia, anemia, trombocitopenia, iar din punct de vedere non-hematologic, pneumonie, toxicitate gastrointestinală, neuropatie periferică, reacţiile cutanate alergice și edem periferic.

2. Agenţii imunomodulatori

Agenţii imunomodulatori (IMiD), Thalidomida, Lenalidomida și Pomalidomida, joacă un rol esenţial în tratamentul pacienţilor cu MM. Această clasă de medicamente își exercită acţiunea tumorală prin efecte farmacologice pleiotropice care includ modulare imună, alterarea producţiei de citokine, efecte antiangiogenetice și activitate antitumorală directă.

La nivel intracelular, efectele IMiD-urilor sunt dependente de legarea la cereblon (CRBN), element component al sistemului de ubiquinare E3. Efectele din aval includ ubiquinarea și degradarea proteazomală a proteinelor esenţiale pentru proliferarea și supravieţuirea tumorală.

Deși acţiunea lor este strâns legată de activitatea catalitică proteazomală, IMiD-urile au acţiune sinergică cu inhibitorii de proteazomi Bortezomib, Carfilzomib și Ixazomib, mecanism ce nu a putut fi în întregime explicat.

Deși majoritatea pacienţilor prezintă un răspuns iniţial la administrarea de IMiD, de-a lungul timpului aceștia dezvoltă rezistenţă la acţiunea lor terapeutică prin apariţia de mutaţii la nivelul genei care codifică CRBN sau scăderea expresiei CRBN la nivelul plasmocitelor maligne.

Din punct de vedere chimic, IMiD sunt molecule mici, asemănătoare structural, dar cu propietăţi farmacologice (timp de înjumătăţire, clearance și profil reacţii adverse) profund diferite.

Un element comun tuturor imunomodulatorilor este faptul că această grupă de medicamente determină creșterea riscului de evenimente trombotice (TVP) prin alterarea nivelurilor de trombomodulină, creșteri în nivelurile de factor VIII și factor von Wilenbrand, pentru acești pacienţi fiind necesară asocierea de tromboprofilaxie.

2.1 Thalidomida

A fost primul agent imunomodulator, sintetizat în 1954, descoperirea sa fiind asociată cu unul dintre cele mai negre episoade din industria farmaceuticii. La momentul punerii pe piaţă, Thalidomida a fost promovată ca medicament antiemetic, fiind utilizat pe scară largă de femeile gravide fără a exista studii iniţiale care să certifice siguranţa administrării.

În jur de 10.000 de nou-născuţi au fost afectaţi de malformaţii congenitale grave, incluzând focomelie, amelie, sindactilie, atrezie de esofag, de duoden și de anus, precum și malformaţii cardiace, 40% dintre aceștia decedând în primul an de viaţă.

Ca urmare a controverselor create, utilizarea Thalidomidei a fost abandonată până la începutul anilor ’90, când efectele sale antiangiogenetice au fost puse în evidenţă. Utilizarea sa ca agent antitumoral pentru pacienţii cu MM a început în anul 1994.

Observaţiile clinice ale răspunsului la administrarea de Thalidomidă în cazul pacienţilor terminali au dus la apariţia primelor studii de fază II pentru pacienţii cu MM refractar care au demonstrat efecte terapeutice promiţătoare.

Următoarele studii clinice de fază III s-au
concentrat pe evaluarea combinaţiei Thalidomidă-Dexametazonă, iar rezultatele au impus combinaţia ca standard de îngrijire, în defavoarea regimului VAD (vincristină, adriamicină, dexametazonă), începând cu anul 2006.

La momentul actual, utilizarea Thalidomidei este restrânsă, după introducerea imunomodulatorilor de generaţia a doua, reprezentaţi de Lenalidomidă, agent cu activitate antitumorală superioară și cu efecte adverse reduse. Efectele adverse principale non-hematologice includ neuropatie periferică, constipaţie, ameţeli, în timp ce din punct de vedere hematologic determină leucopenie, anemie și trombocitopenie.

2.2 Lenalidomida

Este un agent imunomodulator de generaţia a doua, cu activitate antimielomatoasă superioară Thalidomidei și cu reacţii adverse semnificativ reduse comparativ cu imunomodulatorii de generaţie I.
Lenalidomida este utilizată în mod extins în tratamentul pacienţilor cu MM și cu sindroame mielodisplazice – sindrom 5q.

A primit aprobarea FDA în 2006, în combinaţie cu dexametazonă, pentru tratamentul pacienţilor cu MM recăzut/refractar, iar în 2015 aprobarea a fost extinsă pentru această combinaţie și în cazul pacienţilor aflaţi la prima linie de tratament.

În 2017, FDA a aprobat utilizarea sa ca tratament de întreţinere după transplantul autolog de celule stem. Lenalidomida și-a dovedit eficacitatea în cadrul studiilor clinice, având rate de răspuns globale de 45-60%, inclusiv în cazul pacienţilor expuși anterior la Thalidomidă.

Asocierea de Bortezomib la combinaţia Lenalidomidă-Dexametazonă potenţează efectele antitumorale ale Lenalidomidei, cei doi agenţi având efecte sinergice. Combinaţia a dovedit rate de răspuns global de până la 100%, fiind adoptată ca standard de îngrijire în cazul pacienţilor cu MM nou diagnosticaţi, în asociere sau nu cu autotransplantul medular.

Lenalidomida este un produs versatil, utilizat în tratamentul de inducţie, consolidare sau menţinere. Poate fi utilizată ca monoterapie, în asociere cu dexametazonă sau ca element component al triplei terapii, alături de agenţi terapeutici inovatori ca inhibitorii de proteazom sau anticorpii monoclonali.

Deoarece tratamentul cu Lenalidomidă este administrat în mod tradiţional până la progresia bolii, nu există încă un consens în ceea ce privește managementul acestor pacienţi. Mai mult decât atât, nu există o definiţie clară a progresiei pacienţilor aflaţi în tratament cu Lenalidomidă, deoarece spectrul clinic se întinde de la o recădere agresivă cu criterii CRAB de boală, până la o progresie biochimică cu expresie în valorile componentului monoclonal și ale lanţurilor ușoare libere.

Din punct de vedere farmacocinetic, este excretată renal, cu minimă metabolizare hepatică, astfel încât pentru pacienţii cu MM și afectare renală este necesară ajustarea atentă a dozelor în funcţie de clearance-ul la creatinină.

Reacţiile adverse includ neutropenia, anemia, trombocitopenia și reacţiile alergice cutanate. Rata de apariţie a evenimentelor trombotice este scăzută comparativ cu Thalidomida, dar utilizarea profilaxiei antitrombotice trebuie să fie menţinută și în cazul pacienţilor expuși la Lenalidomidă.

2.3 Pomalidomida

Este un agent imunomodulator de generaţia a treia cu acţiune antitumorală superioară Lenalidomidei și Thalidomidei. Pomalidomida a primit aprobare FDA în anul 2013 în baza datelor obţinute în cadrul studiilor clinice MM-002 și MM-003, pentru tratamentul pacienţilor cu MM recăzut/refractar care au primit cel puţin două regimuri anterioare, incluzând Lenalidomidă și Bortezomib.

Combinaţia Pomalidomidă-Dexametazonă a determinat rate de răspuns global de 29,2 % și un PFS de 7,4 luni în această subcategorie de pacienţi. Studiile au demonstrat superioritatea acţiunii antitumorale a Pomalidomidei faţă de Thalidomidă și Lenalidomidă, acest agent determinând rate de răspuns global semnificative de 63%, procentajul fiind de 40% în cazul celor refractari la administrarea de Lenalidomidă.

Pomalidomida prezintă acţiune sinergică cu Dexametazona, combinaţia fiind utilizată pentru pacienţii care au primit cel puţin două linii anterioare de tratament ca dublă-terapie sau în combinaţie cu Daratumumab, Carfilzomib sau agenţi alchilanţi.

Are metabolizare hepatică. Fiind substrat pentru familia de enzime CYP, precauţii sunt necesare în administrarea de medicaţie concomitentă, existând riscuri de interacţiune cu alţi inhibitori/inductori enzimatici.
Efectele adverse principale hematologice sunt anemia, trombocitopenia și neutropenia, în timp ce efectele adverse non-hematologice includ pneumonia și astenia fizică.

Citește și: Terapii moderne în mielomul multiplu (2)

Bibliografie
1. van de Donk NW. Carfilzomib versus bortezomib: no longer an ENDEAVOR. Lancet Oncol. 2017;18(10):1288-1290
2. Robak P, Drozdz I, Szemraj J, Robak T. Drug resistance in multiple myeloma. Cancer Treat Rev. 2018;70(August):199-208
3. Nishida H, Yamada T. Monoclonal Antibody Therapies in Multiple Myeloma: A Challenge to Develop Novel Targets. J Oncol. 2019;2019
4. Robak P, Drozdz I, Szemraj J, Robak T. Drug resistance in multiple myeloma. Cancer Treat Rev. 2018;70(September):199-208
5. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al. Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016;375(14):1319-1331
6. Spencer A, Lentzsch S, Weisel K, et al. Daratumumab plus bortezomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma: Updated analysis of CASTOR. Haematologica. 2018;103(12):2079-2087
7. Trudel S, Moreau P, Touzeau C. Update on elotuzumab for the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma: patients’ selection and perspective. Onco Targets Ther. 2019;12:5813-5822
8. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015;372(2):142-152
9. Dimopoulos MA, Stewart AK, Masszi T, et al. Carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone vs lenalidomide- dexamethasone in relapsed multiple myeloma by previous treatment. Blood Cancer J. 2017;7(4):e554
10. Moreau P, Zamagni E, Mateos MV. Treatment of patients with multiple myeloma progressing on frontline-therapy with lenalidomide. Blood Cancer J. 2019;9(4):1-8
11. Nijhof IS, Groen RWJ, Lokhorst HM, et al. Upregulation of CD38 expression on multiple myeloma cells by all-trans retinoic acid improves the efficacy of daratumumab. Leukemia. 2015;29(10):2039-2049
12. Rodríguez-Lobato LG, Ganzetti M, Fernández de Larrea C, Hudecek M, Einsele H, Danhof S. CAR T-Cells in Multiple Myeloma: State of the Art and Future Directions. Front Oncol. 2020;10:1243
13. Gagelmann N, Riecken K, Wolschke C, et al. Development of CAR-T cell therapies for multiple myeloma. Leukemia. 2020;34(9):2317-2332
14. Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016;374(17):1621-1634
15. Kurtin SE, Bilotti E. Novel agents for the treatment of multiple myeloma: proteasome inhibitors and immunomodulatory agents. J Adv Pract Oncol. 2013;4(5):307-321. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25032010. Accessed March 8, 2020.
16. Ito S. Proteasome inhibitors for the treatment of multiple myeloma. Cancers (Basel). 2020;12(2). doi:10.3390/cancers12020265
17. Holstein SA, McCarthy PL. Immunomodulatory Drugs in Multiple Myeloma: Mechanisms of Action and Clinical Experience. Drugs. 2017;77(5):505-520. doi:10.1007/s40265-017-0689-1
18. Kurtin, S. E. & Bilotti, E. Novel agents for the treatment of multiple myeloma: proteasome inhibitors and immunomodulatory agents. J. Adv. Pract. Oncol. 4, 307–21 (2013).
19. Ravi, P. et al. Defining cure in multiple myeloma: A comparative study of outcomes of young individuals with myeloma and curable hematologic malignancies. Blood Cancer J. 8, 1–7 (2018).
20. Thalidomide. http://broughttolife.sciencemuseum.org.uk/broughttolife/themes/controversies/thalidomide.
21. Zhu, Y. X. et al. Identification of lenalidomide resistance pathways in myeloma and targeted rsensitization using cereblon replacement, inhibition of STAT3 or targeting of IRF4. Blood Cancer J. 9, 1–12 (2019).
22. Kotla, V. et al. Mechanism of action of lenalidomide in hematological malignancies. Journal of Hematology and Oncology vol. 2 36 (2009).
23. Bertrand, E. et al. Role of IRF4 in resistance to immunomodulatory (IMid) compounds® in Waldenström’s macroglobulinemia. Oncotarget 8, 112917–112927 (2017).
24. Dimopoulos, M. A. et al. Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N. Engl. J. Med. 375, 1319–1331 (2016).
25. Punke, A. P., Waddell, J. A. & Solimando, D. A. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone (RVD) regimen for multiple myeloma. Hosp. Pharm. 52, 27–32 (2017).
26. Dimopoulos, M. A. et al. Carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone vs lenalidomide- dexamethasone in relapsed multiple myeloma by previous treatment. Blood Cancer J. 7, e554 (2017).
27. Richardson, P. et al. Safety and efficacy of single-agent lenalidomide in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 114, 772–778 (2009).
28. Weber, D. M. et al. Lenalidomide plus Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma in North America. N. Engl. J. Med. 357, 2133–2142 (2007).
29. Lopez-Girona, A. et al. Cereblon is a direct protein target for immunomodulatory and antiproliferative activities of lenalidomide and pomalidomide. Leukemia 26, 2326–2335 (2012).
30. Kriegsmann, K. et al. Cereblon-binding proteins expression levels correlate with hyperdiploidy in newly diagnosed multiple myeloma patients. Blood Cancer J. 9, 1–10 (2019).
31. Eichner, R. et al. Immunomodulatory drugs disrupt the cereblon-CD147-MCT1 axis to exert antitumor activity and teratogenicity. Nat. Med. 22, 735–743 (2016).
32. Moreau, P., Zamagni, E. & Mateos, M. V. Treatment of patients with multiple myeloma progressing on frontline-therapy with lenalidomide. Blood Cancer J. 9, 1–8 (2019).
33. Multiple Myeloma Response Criteria - Forms Instruction Manual - 1. https://www.cibmtr.org/manuals/fim/1/en/topic/multiple-myeloma-response-criteria.
34. Nijhof, I. S. et al. Phase 1/2 study of lenalidomide combined with low-dose cyclophosphamide and prednisone in lenalidomide-refractory multiple myeloma. Blood 128, 2297–2306 (2016).
35. Weisel, K. C. et al. Addition of cyclophosphamide on insufficient response to pomalidomide and dexamethasone: results of the phase II PERSPECTIVE Multiple Myeloma trial. Blood Cancer Journal vol. 9 1–4 (2019).
36. Robak, P., Drozdz, I., Szemraj, J. & Robak, T. Drug resistance in multiple myeloma. Cancer Treat. Rev. 70, 199–208 (2018).
37. Ghosh, N. et al. Clarithromycin overcomes resistance to lenalidomide and dexamethasone in multiple myeloma. Am. J. Hematol. 89, E116 (2014).
38. Rossi, A. et al. BiRd (clarithromycin, lenalidomide, dexamethasone): An update on long-term lenalidomide therapy in previously untreated patients with multiple myeloma. Blood 121, 1982–1985 (2013).
39. Brioli, A., Melchor, L., Cavo, M. & Morgan, G. J. The impact of intra-clonal heterogeneity on the treatment of multiple myeloma. Br. J. Haematol. 165, 441–454 (2014).
40. https://www.fda.gov/home

Etichete: mielom multiplu tratament mielom terapii inovatoare pneumonie schema tratament


Abonament VM 600x600-01 v3b

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Până la 31 ianuarie 2021, ai reducere la prețul abonamentului pe 12 luni și ceva în plus:
  • Tipărit + digital – 160 de lei
  • Digital – 103 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.