Cancerul pancreatic rămâne o provocare, prin rata scăzută de răspuns la tratamente precum imunoterapia, radioterapia și chimioterapia. Este una dintre așa-numitele tumori „reci”, care nu sunt recunoscute ca „străine” de sistemul imunitar și nu răspund la imunoterapie. Tumorile reci sunt majoritare în peisajul oncologic – reprezintă 80% din totalul cancerelor –, spre deosebire de tumorile „calde” („hot”, în engleză). Acestea din urmă prezintă numeroase celule T intratumorale, atrase de mutaţiile prezentate de  celulele maligne. 

Cercetătorii de la Memorial Sloan Kettering Cancer Center din New York au creat un protocol de tratament, care include un vaccin ARNm obţinut pe baza celulelor tumorale recoltate de la pacient. Acesta este menit să stimuleze răspunsul imun al pacientului și astfel să elimine micrometastazele și să întârzie recidiva. Singurul tratament curativ pentru cancerul pancreatic este cel chirurgical – cu șanse mai bune dacă boala este surprinsă în stadii timpurii. Cum acest lucru se întâmplă rar, statisticile arată că în urma intervenţiei chirurgicale, boala recidivează după 7-9 luni la 90% dintre pacienţi, supravieţuirea la cinci ani fiind de 8-10%. 

Chimioterapia adjuvantă întârzie recidiva și reprezintă standard de îngrijire la pacienţii operaţi pentru cancer de pancreas. Totuși, aproape 80% dintre acești pacienţi se confruntă cu recurenţa bolii după 14 luni, iar mai puţin de 30% dintre ei sunt în viaţă la cinci ani. Terapiile biologice, terapiile ţintite și radioterapia sunt ineficiente. Mai puţin de 5% dintre pacienţii cu adenocarcinom ductal pancreatic răspund la tratamentele cu inhibitori ai punctelor de control. Motivul este că aceste tipuri de cancer ajung foarte rar să fie recunoscute ca „străine” de limfocitele T.

De fapt, s-a observat că durata de supravieţuire după intervenţia chirurgicală pentru cancerul pancreatic s-a corelat în mare măsură cu densitatea limfocitelor T CD8+ (efectorii) la nivelul tumorii. Iar printre acești pacienţi, cei care au avut cele mai lungi perioade de supravieţuire au prezentat la nivelul tumorii anumite neoantigene – mutaţii recognoscibile de către  sistemul imun.

Puncte „hot” în tumori „reci”
 

În 2020, dr. Vinod Balachadran de la Memorial Sloan Kettering  Cancer Center din New York prezenta aceste concluzii la întâlnirea virtuală a Asociaţiei Americane pentru Studiul Cancerului. Rezultatele au fost obţinute în urma unui studiu care a încercat să ierarhizeze, cu ajutorul unui algoritm computerizat, aceste neoantigene în funcţie de imunogenicitatea lor. Cercetarea a comparat fragmentele tumorale ale unui grup de pacienţi cu durată bună de supravieţuire cu cele ale unui grup cu durată scurtă. Algoritmul a fost utilizat și de alţi cercetători, pentru pacienţii cu glioblastom – o altă tumoră „rece” –, dar și în evaluarea pacienţilor cu tumori „hot” trataţi prin imunoterapie – pacienţi cu melanom sau cu cancer  bronhopulmonar.
 

În 2020, medicii de la centrul Memorial Sloan Kettering înrolau pacienţi cu cancer pancreatic rezecabil, care nu fuseseră supuși chimioterapiei, într-un studiu de fază 1 ce evalua efectul unui vaccin ARNm personalizat, care ar stimula producerea de neoantigene triggeri pentru sistemul imunitar. Dintre cei 34 de pacienţi cu adenocarcinom ductal pancreatic înrolaţi până în august 2021, 16 au fost trataţi prin rezecţie tumorală, apoi administrare de atezolizumab (un inhibitor anti-PD-L1), urmate de vaccinul ARNm (numit cevureman). Dintre acești pacienţi, 15 au primit și Folfirinox modificat, un cocktail format din acid folinic, fluorouracil, irinotecan și oxaplatin. Vaccinul pe bază de ARNm a fost personalizat pentru fiecare pacient, în funcţie de rezultatul biopsiei proprii. La realizarea lui au fost direct implicaţi și specialiștii de la BioNTech, cei care au produs, împreună cu Pfizer, vaccinul ARNm împotriva SARS-CoV-2.
 

Creșterea supravieţuirii fără boală
 

Vaccinul ARNm a generat producerea unui titru înalt de limfocite T specifice antigenelor tumorale la opt din cei 16 pacienţi. La distanţă de 18 luni, pacienţii care au răspuns la administrarea vaccinului erau în viaţă, cu o mediană a perioadei de supravieţuire fără recurenţă a bolii mai mare,  comparativ cu pacienţii care nu au răspuns prin creșterea titrului de limfocite T (13,4 luni în cazul acestora). 

Faptul că unii dintre pacienţii care au primit vaccin ARNm nu au obţinut un titru optim de limfocite T nu a fost consecinţa vreunei disfuncţii a sistemului lor imun. Medicii au verificat acest lucru comparând răspunsurile imune obţinute prin vaccinarea anti-SARS-CoV-2, titrurile obţinute fiind similare. Mai multe studii sunt necesare pentru a putea stabili dacă o tumoră rece poate fi transformată în tumoră caldă și ce anume din mediul tumoral trebuie selectat și amplificat pentru a obţine acest lucru. Însă pentru pacienţii cu cancere foarte agresive, vaccinul ARNm individualizat poate fi încă o armă în arsenalul  terapeutic.