Diagnosticul pozitiv în Policitemia Vera

    Boala este adeseori asimptomatică sau minim simptomatică, fiind descoperită în aceste cazuri cu ocazia unui control de rutină sau pentru o altă afecțiune intercurentă sau asociată, sau cu ocazia unei complicații trombotice. Simptomele și semnele sunt, în general, determinate de valorile mari ale numărului de eritrocite care cresc vâscozitatea sângelui, iar severitatea lor se corelează cu aceste valori, dar sunt și consecința nivelului crescut de citokine inflamatorii care caracterizează de altfel toate NMP Ph(-).
    Simptomele mai frecvent întâlnite sunt: oboseala (91%), pruritul, adeseori accentuat după băile calde (pruritul aquagen) (65%) și cauzat de eliberarea crescută de histamină în sângele circulant, eritrocianoza feței, palme roșii, calde, dureroase, uneori cu semne de ischemie digitală (eritromelalgie), uscăciunea pielii și a mucoaselor din cauza sideropeniei cronice, splenomegalia moderată (1–8 cm sub rebord) (35–45%), hepatomegalia moderată (1–4 cm sub rebord) (30%), cefaleea, amețelile, acufenele, paresteziile membrelor inferioare, tulburările de vedere și dificultatea de concentrare (62%), transpirațiile nocturne (49%), tendința la inactivitate (58%), modificări circulatorii periferice de tip eritromelalgie și, mai rar, noduli periarticulari dureroși (tofi gutoși cauzați de hiperuricemia secundară). De menționat că prezența pruritului, deși afectează profund calitatea vieții, se asociază cu o supraviețuire mai îndelungată.
    Modificările examenelor de laborator întâlnite mai frecvent la pacienții cu PV constau în: eritrocitoză definită prin valori ale hemoglobinei >16,5 g/dl la bărbați și >16 g/dl la femei și ale hematocritului de >49% la bărbați și >48% la femei, trombocitoză (>400.000 trombocite/µL), leucocitoză (>12.000/µL), fosfatază alcalină leucocitară (indicele FAL) >100 U, în absența febrei sau infecției. De menționat că acest ultim test de laborator se efectuează de regulă numai în laboratoarele de hematologie specializate. Eritrocitele sunt normocrome și normocitare, dar pot să apară hipocrome și microcitare la pacienții cu frecvente flebotomii sau macrocitare la cei tratați cu hidroxiuree. Trombocitoza este moderată (<800.000/µL) și se întâlnește la 50% din pacienți, trombocitele apărând adesea de dimensiuni crescute (macro sau megatrom­bocite) și cu granulații în interior reduse. Leucocitoza este moderată (<20.000/µL), cu neutrofilie și moderată deviere la stânga, ușoară bazofilie sau/și eozinofilie și se întâlnește la cca 60% din cazuri. Nivelul seric al eritropoietinei serice, parametru important pentru diagnostic, este scăzut (valorile normale sunt indicate de fiecare laborator, dar se recomandă ca metodă de dozare cea imunoenzimatică întărită prin chemiluminiscență), la fel și sideremia și viteza de sedimentare a hematiilor. Nivelul acidului uric și cel al vitaminei B12 în plasmă sunt crescute, timpul de sângerare și testele de coagulare de triaj sunt normale. De menționat că în PV rezultatele determinărilor hematologice automate pot fi eronate, examinarea frotiului de sânge periferic fiind întotdeauna indicată. De asemenea, trebuie avut în vedere că, la recoltarea sângelui, proporția anticoagulant/sânge este alterată, având consecințe asupra rezultatelor de laborator, o corecție în funcție de hematocrit fiind necesară. O serie de investigații precum determinarea masei eritrocitelor circulante, a saturației în oxigen a sângelui arterial (oximetria) și evaluarea coloniilor eritroide endogene nu mai sunt considerate criterii obligatorii de diag­nosticare la ultima revizuire a clasificării OMS, din cauza dificultății efectuării lor în practică.
    Examinarea de rutină a măduvei osoase este indicată numai dacă se constată o splenomegalie importantă, modificări ale sângelui periferic sugestive pentru prezența mielofibrozei, la cazurile care prezintă mutația JAK2, dar valorile hemoglobinei, hematocritului și ale eritropoietinei serice sunt apropiate de limita normalului, precum și pentru diferențierea PV inițiale (early-PV) sau mascate (m-PV) de TE JAK2-pozitivă. Când este practicată, puncția medulară, aspiratorie sau, preferabil, biopsia osteo-medulară, arată hipercelularitate prin hiperplazia celor trei linii mieloide (fig. 10), predominant a celei eritroide cu deviere la stânga. Megacariocitele sunt dispuse adesea în agregate pleomorfe (cu forme de dimensiuni variate, adesea de talie mică sau medie) și morfologie atipică (grade variate de lobulație nucleară, de la mono la hiperlobulație cromatină cu dispoziție anormală) (fig. 11A). Reticulina este normală sau ușor îngroșată focal (fig. 10B și 11B), hemosiderina (reprezentând depozitele medulare de fier) este mult scăzută sau absentă.
    Anomaliile citogenetice sunt constatate la cca 15%–20% din pacienți și sunt de regulă anomalii numerice izolate, fără ca vreuna să fie specifică bolii. Deși studii mai recente au arătat că pacienții cu PV cu cariotip anormal au un risc mai mare de progresie a bolii și o durată de viață mai scurtă, fără însă ca o anumită anomalie cromozomială să posede semnificație prognostică, examenul citogenetic nu este o investigație de rutină în PV. Este indicat dacă apar semne de progresie a bolii.
    Aproximativ 97% din pacienții cu PV prezintă mutația genei kinazei Janus 2 (JAK2V617F) în exonul 14 și 3% mutația genei Janus 2 în exonul 12 și se consideră astăzi că diagnosticul de PV poate fi exclus în cazul în care mutațiile JAK2 sunt absente. Testarea mutației JAK2-exon 12 se face numai la cazurile la care mutația JAK2-exon 14 este absentă și nivelul eritropoietinei serice este subnormal. La 25%–30% din cazuri, mutația JAK2 se află în stare homozigotă (definită printr-o frecvență de peste 50% a alelei mutante), aceasta asociindu-se cu o frecvență și amploare mai mare a pruritului și a splenomegaliei, cu valori mai mari ale hemoglobinei, hematocritului și leucocitelor, dar nu și ale trombocitelor, o rată mai mare a evoluției spre MF, o frecvență mai mare a manifestărilor trombotice.
Rezultă că determinarea statusului de homo/heterozigot al unui pacient cu PV are o semnificație practică. Diagnosticul de PV se stabilește pe baza criteriilor recomandate de Grupul internațional de lucru al OMS în 2016 (tabelul 2), fiind necesare fie toate trei criteriile majore, fie primele două criterii majore și criteriul minor, dar, în esență, se bazează pe prezența mutației JAK2 asociată cu valori scăzute ale eritropoietinei serice, în condițiile existenței unor valori variabil crescute, persistente timp de cel puțin două luni înainte, ale hemoglobinei și hematocritului. După cum s-a arătat mai sus, dintre criterii au fost eliminate volumul masei eritrocitare și coloniile eritroide a căror determinare s-a dovedit laborioasă, costisitoare și neutilizabilă pe scară largă. Pe de altă parte, valorile considerate ca limită superioară a normalului pentru hemoglobină au fost micșorate (la 16,50 față de 18,5 g/dl la bărbați și 16 față de 16,5 g/dl la femei), pentru a include și acele cazuri care se comportă clinic ca PV, dar trec nediagnosticate. Acestea au fost reunite în ultimii ani într-o subentitate denumită PV mascată (mPV), caracterizată și prin predominanța sexului masculin, tendință mai mare de transformare în MF și LAM și durată de viață mai scurtă, frecvență crescută a trombozelor arteriale, frecvență mai mare a trombocitozei la diagnostic. Evidențierea cât mai timpurie a acestor cazuri are implicații terapeutice importante, având în vedere faptul că ele par să reprezinte cca 15%–35% din cazurile de PV. Trebuie arătat însă că, pentru practica generală, în cazul unor valori ale hemoglobinei și hematocritului apropiate de limita menționată mai sus a normalului, limită care poate să nu coincidă cu cea stipulată pe un buletin de analiză, inițierea unor investigații specifice pentru diagnosticul de PV se face numai dacă există și alte elemente clinice și de laborator, cum ar fi tromboza inexplicabilă, pruritul, eritromelalgia, splenomegalia, leucocitoza, trombocitoza, microcitoza, hiposideremia, pentru a se evita testarea excesivă a pacienților.
    Conform celor arătate mai sus, una dintre cele mai importante și încă discutate modificări ale criteriilor de diagnostic ale NMP Ph(-) propuse de clasificarea OMS din 2016 a fost coborârea pragului inferior al valorilor hemoglobinei (16,5g/dL pentru bărbați și 16 g/dL pentru femei) și ale hematocritului (49% pentru bărbați și 48% pentru femei), propus pentru afirmarea diagnosticului de PV. S-a constatat o creștere cu aproximativ 27% a numărului de cazuri de NMP JAK2-pozitive în 2017 față de 2015, în urma creșterii semnificative a numărului de solicitări ale investigației prezenței mutației JAK2. Este de așteptat o creștere semnificativă a numărului de cazuri noi de PV în lume, pe măsura extinderii aplicării în practica clinică a noilor criterii de diagnostic prevăzute de ultima clasificare OMS.

Diagnosticul diferențial

    Diagnosticul diferențial al PV este realizat cu două mari grupe de afecțiuni: eritrocitozele dobândite și alte NMP, dintre acestea îndeosebi cu TE. Eritrocitozele din prima grupă pot fi induse de hipoxie sau independent de aceasta. În prima subgrupă sunt de menționat: habitatul la altitudine, boli pulmonare hipoxice, șunturi cardiopulmonare dreapta-stânga, abuzul de tutun, intoxicația cu monoxid de carbon, apneea de somn, stenoza arterei renale; în cea de-a doua – utilizarea agenților stimulatori ai eritropoiezei și a preparatelor de testosteron și de corticoizi, tumorile producătoare de eritropoietină (carcinomul renal și hepatic), hemangioblastomul cerebelos, meningiomul, feocromocitomul, miomul uterin), chistele renale mari și transplantul renal reprezintă situațiile cele mai frecvente. Contextul clinic, valorile normale sau crescute ale eritropoietinei serice și absența mutației JAK2 (V617F) sau a mutației în exonul 12 permit cu ușurință excluderea eritrocitozelor secundare.
    Mai dificilă apare în practică diferențierea PV, sub forma ei mascată (mPV), de TE-JAK2 pozitivă, îndeosebi la cazurile de mPV cu număr crescut de trombocite. La aceste cazuri, diferențierea se face cu ajutorul testării cantitative a mutației JAK2, existența formei homozigote a acesteia pledând covârșitor în favoarea PV și a testării prezenței altor mutații, prezența mutațiilor CALR și MPL excluzând diagnosticul de PV, precum și prin examenul histomorfologic al măduvei osoase. În mPV există hipercelularitate prin hiperplazia tuturor celor trei linii hematopoietice, cu megacariocite crescute numeric, normale morfologic, dar de dimensiuni variate, ușoară îngroșare reticulinică, hemosiderină redusă sau absentă. În TE se constată celularitate medulară normală sau ușor crescută, megacariocite crescute numeric, de talie mare, cu citoplasmă matură și nuclei multilobulați, grupate, absența îngroșării reticulinice, hemosiderină de regulă normală cantitativ.
    Trebuie menționat că prezentarea acestor date are doar o valoare ilustrativă, existând în practică o mare diversitate și complexitate a aspectelor histopatologice ale măduvei osoase în NMP, analizate și sistematizate într-o altă clasificare a OMS (The 2016 WHO-CMP classification of MPN), cea bazată pe criterii moleculare și histopatologice. Aprofundarea lor depășește nivelul acestei rubrici, ea fiind de competența unui specialist hematopatolog.

Evoluție și complicații

    Evoluția este considerată cronic lentă cu o durată îndelungată, în medie de 14–19 ani. Date mai recente (2014) indică o durată de viață medie de 13,5 ani, de 23,8 ani pentru pacienții sub 60 de ani. Par­cursul bolii este marcat adeseori, îndeosebi în absența tratamentului, de complicații trombotice care pot fi severe și fatale. Acestea survin anterior diagnosticului sau în momentul acestuia la 25%–30% din pacienții cu PV, la 66% în ultimii doi ani înaintea diagnosticului și sechele ale acestora pot fi constatate în momentul diagnosticului. Ele au fost împărțite în: microvasculare (minore) și macrovasculare (majore), după cum interesează vasele mici și capilarele (manifestate prin parestezii ale membrelor, acrocianoză, eritromelalgie, atacuri ischemice tranzitorii) sau vasele mari arteriale ori venoase, superficiale (tromboflebite) sau profunde (tromboze ale sinusurilor cerebrale („stroke”), ale arterelor coronare (infarct miocardic și angină instabilă), ale venelor splanhnice (tromboza venei porte, a venei splenice, a venelor mezenterice superioare și inferioare și a venelor suprahepatice – sindrom Budd-Chiari, nu rareori extinsă la nivelul venei cave inferioare), pulmonare, tromboze ale vaselor mari ale membrelor inferioare. Complicațiile trombotice vasculare majore sunt principala cauză de mortalitate în PV (45% din decese). Tromboza venelor splanhnice (sindromul Budd-Chiari) este o complicație trombotică majoră întâlnită cel mai frecvent în PV, responsabilă de aproximativ 30% din cazuri.
    În funcție de riscul complicațiilor trombotice, pacienții cu PV se împart în cei cu risc mare și cu risc mic, în prima categorie fiind incluși cei cu vârstă >60 de ani, istoric de tromboze și numărul trombocitelor >15x109/dL, iar în cea de-a doua – cei care nu prezintă aceste elemente.
    Complicațiile hemoragice sunt mult mai rare în PV, nedepășind o frecvență de 5% la pacienții cu evenimente vasculare. Peste 30% din pacienții cu PV, 20% din cei care au peste 10–15 ani de la diagnostic, evoluează spre mielofibroză (MF), stare numită mielofibroză post-PV (MF-postPV), situație în care tabloul clinic se modifică substanțial și durata de viață se reduce la cinci–șase ani. Eritrocitoza se stabilizează și nu mai necesită tratament, evoluând spre anemie progresivă, dimensiunile splinei cresc treptat, ajungând la valori ce ating 20–30 cm sub rebordul costal, numărul leucocitelor și al trombocitelor scade progresiv odată cu cel al eritrocitelor, până la o pancitopenie accentuată. Elementul definitoriu este prezența fibrozei de gradul 2–3 la examinarea histologică a măduvei osoase, iar mutația JAK2 rămâne constant prezentă. Se consideră că pacienții cu mPV și cei homozigoți pentru mutația JAK2V617F au un risc mai mare de evoluție spre MF-postPV. Criteriile de diagnostic pentru MF post-PV utilizate în practică sunt cele recomandate de Grupul internațional de lucru privind NMP Ph (-). Criteriile obligatorii sunt: diagnosticul anterior de PV stabilit conform criteriilor OMS; prezența fibrozei medulare gradul 2–3 sau 3–4, în funcție de scala de evaluare. Criteriile adiționale sunt: splenomegalie progresivă, apariția a cel puțin unuia dintre simptomele generale, precum scădere ponderală cu >10% în ultimele șase luni, transpirații nocturne, febră inexplicabilă, prezența anemiei sau scăderea
cu ≥2 g/dL a hemoglobinei față de nivelul de bază, tablou leucoeritroblastic în sângele periferic, LDH crescut. Pentru diagnosticul de MF post-PV sunt necesare două
criterii majore și două minore.
    Aproximativ 10%–15% din pacienții cu PV, aflați sau nu în stadiul de MF-postPV, evoluează spre LAM, fază numită și blastică, cu apariția de mieloblaști ≥20% în sângele periferic, care poate fi precedată de una accelerată, cu mieloblaști 10%–19% în sângele periferic. Faza accelerată, introdusă prin asimilare cu cea din LMC (vezi și în „Viața Medicală” nr. 19/2017), este însă mai puțin evidentă în practică. Durata medie de viață a pacienților cu LAM post-PV este sub șase luni.
    O stadializare a evoluției PV a fost făcută de grupul OMS, care a identificat trei stadii: prepolicitemic, policitemic și postpolicitemic. Primul stadiu, numit și PV timpurie („early PV”), a fost inclus ulterior în PV mascată, ultimele două stadii fiind în continuare acceptate și ușor de identificat în practică. Stadiul postpolicitemic corespunde fazei de MF post-PV, manifestată prin semne de insuficientă medulară („spent phase” – faza de epuizare).
    A fost emis și un scor prognostic privind supraviețuirea pacienților cu PV, utilizându-se următorii parametri: vârstă >70 ani, numărul de leucocite >13x109/l și existența unui eveniment trombotic la diagnostic. Cei cu risc mare, având doi sau trei factori de risc, au prezentat o supraviețuire la zece ani de 26%, cei cu risc intermediar, cu un factor de risc, au avut o supraviețuire de 59%, iar cei cu risc mic, fără niciun factor de risc – o supraviețuire de 84%. O ilustrare a duratei de viață în funcție de categoria de risc este prezentată în fig. 12.

Tratament

    Scopul tratamentului în PV este reducerea riscului complicațiilor trombotice și ameliorarea calității vieții prin reducerea simptomatologiei generale. Acestea se obțin, de regulă, prin normalizarea constantelor hematologice ale sângelui periferic, în esență prin menținerea hematocritului <45%.
    Tratamentul trebuie instituit și dirijat de medicul specialist în hematologie clinică. Inițiat încă din 1917 prin iradierea cu raze X a scheletului, tratamentul PV a cunoscut numeroase modalități terapeutice care astăzi aparțin istoriei medicinei, cu atât mai mult cu cât unele au fost incriminate în progresia bolii. Principalele mijloace terapeutice utilizate în prezent în PV sunt: flebotomiile (emisiile de sânge venos), aspirina în doze mici, terapia citoreductivă, inhibitorii de tirozinkinază JAK2.
    Flebotomiile constau în recoltarea dintr-o venă periferică a cca 250 ml sânge la vârstnici și 350–450 ml la cei mai tineri, de două ori pe săptămână (la două zile dacă hematocritul este ≥60%) la început, până la valori ale hematocritului <45% (< 42% la femeile cu istoric de tromboze splahnice), frecvența ulterioară rărindu-se la interval de câteva luni, ea fiind ajustată în funcție de rezultatele de laborator. Flebotomiile accentuează sideropenia constitutivă prin boală a pacientului cu PV și simptomatologia legată de aceasta, pot accentua pruritul și chiar cresc riscul de tromboze imediat după procedură la anumiți pacienți.