Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Osteosarcomul (II)

Viața Medicală
Prof. dr. Gh. BURNEI miercuri, 16 ianuarie 2013
Viața Medicală
Dr. Şt. GAVRILIU miercuri, 16 ianuarie 2013
Viața Medicală
Dr. Ileana GEORGESCU miercuri, 16 ianuarie 2013
Viața Medicală
Dr. Costel VLAD miercuri, 16 ianuarie 2013
Viața Medicală
Dr. Adrian PÂRVAN miercuri, 16 ianuarie 2013

Chimioterapia şi tratamentul chirurgical al osteosarcomului permit salvarea vieţii şi, uneori, chiar şi a membrelor. Principiile terapeutice ale acestei afecţiuni maligne sunt detaliate în ultima parte a articolului semnat de prof. dr. Gheorghe Burnei şi colaboratorii săi.

PRINCIPII TERAPEUTICE

 

   Principiile fundamentale ale asistenţei medicale de calitate în osteosarcoame constau în: diagnostic precoce, stadializare, chimioterapie, rezecţie oncologică şi reconstrucţie osteoplastică, când epifiza este intactă, sau osteoartroplastică, cu endoprotezare modulară, când epifiza este invadată.
   Terapia sarcomului osteogenic trebuie să aibă în vedere vârsta pacientului, severitatea tipului histologic al tumorii, stadializarea, localizarea anatomică, răspunsul la trata­mentul chimioterapic preoperator, mediul socioeconomic, gradul de cultură al familiei, posibilităţile tehnice şi eventualele divergenţe de opinii în cadrul echipei multidisciplinare.
   La copiii cu vârsta sub 10 ani, tratamentul şi evaluările pacientului se fac diferenţiat: pentru un copil de 5 ani sau mai mic, strategia terapeutică este total diferită faţă de cea de la adult şi poate fi alta chiar şi faţă de cea pentru un copil de 10 ani. Un copil cu durata de supravieţuire de 5 ani după tratamentul citostatic şi chirurgical nu poate fi considerat vindecat; acelaşi lucru poate fi luat în consideraţie şi la adult, indiferent de durata de supravieţuire, când decesul se datorează recidivei locale, metastazelor şi complicaţiilor acestora.

STADIALIZAREA TUMORII

   Pentru ca tratamentul să fie eficient şi rezultatele să asigure o durată de supravieţuire de 70–80% la distanţă sau eventual vindecarea, imediat după evaluarea clinică, imagistică şi după examenul histologic, trebuie stabilit stadiul de evoluţie al bolii. Cea mai utilizată clasificare, bazată pe stadiul histologic, localizare şi prezenţa metastazelor, este clasificarea Enneking (tabelul 1), deşi prezintă dezavantajul de a nu fi aplicabilă şi osteosarcoamelor cu celule mici. Din păcate, majoritatea pacienţilor cu osteosarcom se prezintă în stadiul II B Enneking.
   O metodă alternativă pentru stadializarea tumorilor maligne osoase a fost stabilită de Comitetul American pentru Studiul Cancerului. Aceasta evaluează mărimea tumorii (mai mică sau egală cu 8 cm sau mai mare de 8 cm), implicarea ganglionilor limfatici şi prezenţa metastazelor la distanţă (5).

CHIMIOTERAPIA

   Primul medic curant, după stabilirea diagnosticului histopatologic, este specialistul oncolog. Principial, conduita terapeutică trebuie coordonată de oncologul pediatru. Pentru abordarea corectă a terapiei, pacientul va fi tratat de un grup de medici format din: oncolog pediatru, chirurg ortoped, medic radiolog, anatomopatolog şi psiholog.
   Tratamentul chimioterapic are rolul de a reduce dimensiunile tumorii primare şi de a scădea edemul. În cazul tumorilor Enneking IA, IB şi IIA, distruge micrometastazele oculte şi microextensiile locale, nedecelabile imagistic sau intraoperator la evaluarea macroscopică. Efectul preope­rator al acestor citostatice îmbunătăţeşte prognosticul de supravieţuire.
   Tratamentul chimioterapic vizează o combinaţie de mai multe medicamente, pentru a evita chimiorezistenţa şi a reduce cât mai mult dimensiunile tumorii. Astfel, intervenţia chirurgicală este uşurată, prin apariţia unei pseudocapsule, care delimitează tumora şi permite chirurgului efectuarea unui clivaj la limita cu ţesuturile limitrofe. Cele mai eficiente chimioterapice sunt: metotrexatul în doze mari, bleomicina, ciclofosfamida şi dactinomicina. Terapia este diferenţiată după tipul histologic al osteosarcomului. Actualmente, centrele speciale de cercetare din toată lumea sunt orientate către studiul unor noi agenţi terapeutici, mai puţin toxici şi mai eficienţi.
   Intervenţia operatorie de rezecţie oncologică în bloc se efectuează la aproximativ trei săptămâni după ultima doză de chimioterapie preoperatorie. Contrar aşteptărilor, întârzierea rezecţiei chirurgicale după această dată încă două săptămâni nu pare să afecteze durata de supravieţuire.
     La două săptămâni postoperator sau după vindecarea plăgii, se începe chimioterapia postoperatorie, care durează aproximativ un an.
   În cazul în care tumora este necrozată mai mult de 90% în momentul operaţiei, regimul chimioterapic postoperator va fi identic cu cel preoperator. Dacă necroza este sub 90%, regimul terapeutic va cuprinde doze mai mari, durata tratamentului postoperator va fi mai lungă sau se vor schimba agenţii citostatici. Încă nu există dovezi clare care să ateste îmbunătăţirea rezultatelor (6).
     Radioterapia osteosarcomului nu are efecte favorabile.

TRATAMENTUL CHIRURGICAL

   Metodele chirurgicale constau în amputaţie sau rezecţie oncologică în bloc cu reconstrucţie. La copii şi adolescenţi, tratamentul chirurgical prezintă o serie de particularităţi. Obiectivele terapeutice urmăresc: 1. Salvarea vieţii pacientului; 2. Salvarea membrului afectat; 3. Păstrarea funcţiei membrului; 4. Egalizarea membrelor.
   În cazuistica noastră, din cauza prezentării de obicei tardive la medic, endoprotezarea a fost posibilă la doar 21,3% din pacienţii trataţi în perioada 1995–2009.

Amputaţia

   Până în anii ’70 ai secolului trecut, amputaţia membrelor afectate constituia intervenţia de elecţie în România (7). Actualmente, ea se efectuează pentru osteosarcoamele care invadează axul neurovascular sau când biopsia indică o contaminare extensivă a ţesuturilor limitrofe (muşchi, ţesut celular subcutanat şi chiar piele). Sunt cazuri în care alegerea între amputaţie şi operaţia de salvare a membrului este foarte dificilă pentru medic, având în vedere funcţionalitatea postoperatorie a membrului, efectul emoţional, complicaţiile potenţiale şi, în special, rezultatul oncologic. Există situaţii când salvarea membrului este urmată, la un interval variabil, de amputaţie la cererea pacientului, ca urmare a dificultăţilor legate de deficitul funcţional (8). Sunt şi situaţii în care amputaţia, ca indicaţie primară, se poate solda cu un bont slab sau deloc funcţional.
   Dezarticulaţiile nu dau rezultate bune din punct de vedere funcţional şi nu sunt recomandate. Printre indicaţiile de excepţie se numără tumorile la pacienţi foarte mici şi la care nu poate fi conservată articulaţia în întregime, dar la care rezecţia cartilajului de creştere supradiacent ar rezulta într-un bont foarte scurt la maturitate. Un exemplu ar fi un osteosarcom de tibie proximală la un copil foarte mic, unde se va practica drept intervenţie cu viză radicală dezarticulaţia de genunchi, urmată, după maturizarea scheletului, de o revizie a bontului, pentru montarea unei proteze funcţionale.
   Tehnicile de amputaţie în patologia oncologică variază în funcţie de localizarea tumorii şi de scopul intervenţiei (radicală sau paliativă), însă trebuie să respecte anumite principii. Limita de rezecţie planificată preoperator este dată în mod clasic de angiografie, situându-se la 1–2 cm de marginea superioară a „tumorii roşii“ (conturul tumorii în faza venoasă tardivă). Unii autori menţionează ca limită de rezecţie stabilită intraoperator 3–5 cm pentru os şi 5–10 mm pentru ţesuturile moi (9). În prezent, IRM poate stabili la fel de bine această limită, fără riscul complicaţiilor cateterismului arterial şi ale injectării substanţei de contrast.
   Incizia tegumentară pentru amputaţia la nivelul membrelor toracice sau pelvine este formată din două arcuri de cerc concave în sus, care se întâlnesc în două unghiuri ascuţite, situate medial şi lateral, aproape de planul de amputaţie de la nivelul osului. Cele două lambouri rotunde formate astfel trebuie să aibă o lungime însumată aproximativ egală cu diametrul membrului la nivelul osteotomiei, dar cu lungimi inegale, pentru ca cicatricea să se situeze departe de zona de sprijin a bontului. În cazul amputaţiilor la nivelul centurilor, inciziile sunt specifice pentru fiecare tehnică.
   Inciziile tegumentare se continuă la nivelul ţesutului celular subcutanat, fasciei şi musculaturii, efectuând pe parcurs hemostază. Se izolează, deasupra nivelului amputaţiei, axul/axele vasculonervoase principale, se izolează fiecare element, se ligaturează dublu şi se secţionează. Incizia părţilor moi este condusă la o oarecare distanţă de tumoră, pentru a evita contaminarea cu celule tumorale.
    După eliberarea circulară de periost, osul se secţionează perpendicular pe axa sa. Este extrem de importantă obţinerea unor margini de rezecţie libere de celule tumorale, asigurate prin examenul histopatologic extemporaneu şi prin reluarea rezecţiei dacă este necesar; una din probe trebuie prelevată şi din canalul medular.
   Muchiile osului secţionat se teşesc, apoi se închid succesiv, pe tub de dren aspirativ, muşchii, fascia, ţesutul subcutanat şi tegumentul. După vindecare, de obicei la şase-opt săptămâni, pacientul poate fi protezat permanent.

Plastia prin rotaţie

   Plastia prin rotaţie este un procedeu neanatomic de refacere a funcţiei unui membru inferior cu o tumoră în apropierea genunchiului, care constă în disecţia axului neurovascular, rezecţia unui segment de membru care conţine genunchiul, urmată de fixarea oaselor gambei restante, rotită la 180° de bontul femural, astfel încât articulaţia talo-crurală ţine locul genunchiului rezecat. Muşchii flexori şi extensori ai genunchiului sunt reataşaţi la oasele piciorului în poziţii funcţionale. Pacientul va purta, după vindecare, o proteză specială.
   Indicaţiile plastiei prin rotaţie sunt: tumoră osoasă în apropierea genunchiului, la un pacient în creştere, care doreşte să continue o activitate sportivă, o intervenţie eşuată de reconstrucţie a femurului distal şi fractura pe os patologic. Intervenţia este contraindicată dacă nu poate fi conservat nervul sciatic cu ramurile sale.
   Prin plastia rotaţională se pot obţine rezultate mai bune decât la amputaţia deasupra genunchiului, având în vedere capacitatea pacientului de a efectua flexia de la mijlocul membrului cu musculatura proprie, nu cu o articulaţie artificială. Cu toate acestea, unii pacienţi pot respinge această intervenţie, considerând aspectul postoperator extrem de dizgraţios.

Rezecţia oncologică în bloc cu reconstrucţie osteoplastică sau endoprotezare modulară

   Intervenţia de salvare a membrului prin rezecţia în bloc urmată de reconstrucţie a fost posibilă, în cazuistica noastră privind tumorile osoase maligne, în 19 din 94 de cazuri (circa 20%); dintre acestea, la 16 s-a recurs la reconstrucţie osteoartroplastică prin endoprotezare, iar la celelalte trei cazuri s-a efectuat reconstrucţie osteoplastică cu alogrefă. În perioada 1995–2009, au fost operate 47 de cazuri de osteosarcom, din care la 37 de pacienţi s-a practicat amputaţia, iar la zece – rezecţia oncologică în bloc, urmată de reconstrucţii. Osteosarcoamele deţin cea mai mare pondere din totalul tumorilor osoase maligne operate, 50% (tabelul 2).
   Rezecţia articulară este necesară atunci când tumora a depăşit cartilajul de creştere şi a invadat epifiza. Conservarea epifizei limitrofe şi a cartilajului de creştere este opţiunea care poate fi luată atunci când tumora este localizată metafizo-diafizar şi cartilajul de creştere este intact şi este cea mai bună alternativă atunci când copilul este mic. În prezenţa unui cartilaj de creştere intact, cu o zonă subiacentă indemnă mai mică de 2 cm, se recurge la decolare extemporanee sau decolare lentă şi progresivă, urmate de reconstrucţie osteoplastică; în aceste cazuri, cartilajul de creştere devine practic nefuncţional. Dacă zona indemnă este mai mare de 2 cm, se păstrează cartilajul de creştere şi se practică reconstrucţia osteoplastică. Atunci când se reuşeşte păstrarea cartilajului de creştere la copiii mici, şansa egalizării este mai mare şi se evită operaţiile multiple, care pot duce la rigidităţi şi anchiloze, motiv pentru o eventuală amputaţie tardivă. Cu toate acestea, ritmul de creştere este diminuat, dar suficient pentru ca intervenţiile de alungire sau epifiziodeză să poată permite egalizarea (10, 11).
    Dacă tumora s-a extins epifizar, endoprotezarea modulară este soluţia optimă. Cu cât copilul este mai mic, cu atât este mai de dorit ca proteza să fie expandabilă.
   Fractura pe os patologic are o indicaţie relativă în privinţa intervenţiilor reconstructive. Nu constituie un inconvenient major dacă deplasarea este moderată şi rezecţia poate asigura ridicarea în bloc atât a focarului de fractură, cât şi a hematomului periferic. Acest lucru conduce însă la un sacrificiu mult mai important al părţilor moi (12).
   Ratele de supravieţuire pe termen lung, după tratamentul chirurgical şi chimioterapic, sunt variabile de la un autor la altul şi oscilează între 60 şi 80%, ajungând până la 91% la cinci ani pentru pacienţii cu sarcom parosteal şi la 83% la zece ani pentru sarcomul periostal. Rata recidivei locale este între 4 şi 6%, atât la pacienţii cărora li s-au salvat membrele prin reconstrucţie, cât şi în cazurile la care a fost indicată amputaţia (13).
   Rezecţia oncologică urmată de endoprotezare este indicată la pacienţii cu tumori maligne osoase care nu pot fi excizate în limite oncologice fără a sacrifica o epifiză. Această intervenţie este contraindicată dacă, din orice motiv, tumora nu poate fi excizată în bloc (de exemplu, dacă invadează axul neurovascular). Alte contraindicaţii sunt infecţiile bacteriene, leziunile ţesuturilor moi postradioterapie (nu este cazul pentru osteosarcom) şi contraindicaţiile generale ale intervenţiilor chirurgicale majore.
   Rezecţia oncologică are drept obiective îndepărtarea în bloc a tumorii şi obţinerea de margini de rezecţie libere de celule tumorale. Incizia cutanată trebuie să permită un abord larg al osului afectat şi al articulaţiei şi în acelaşi timp să cuprindă, sub forma unei „insule“, cicatricea biopsiei. Biopsiile multiple şi/sau poziţionate defectuos pot compromite tentativa de excizie în bloc, traiectele inciziilor de biopsie fiind considerate contaminate cu celule tumorale.
   Tumora este eliberată circumferenţial, disecând doar în ţesut sănătos. Se eliberează structurile nervoase şi vasculare, verificând dacă au fost invadate de tumoră. Se denudează diafiza osului afectat la nivelul ales pentru rezecţie, pe baza investigaţiilor imagistice preoperatorii, apoi se secţionează. La polul opus al tumorii, atitudinea depinde de prezenţa sau absenţa invaziei articulare. De exemplu, în cazul rezecţiei unei tumori de femur distal, care la IRM pare să invadeze genunchiul, blocul de rezecţie este eliberat la polul inferior printr-o secţiune orizontală prin platoul tibial şi verticală prin rotulă, fără a deschide articulaţia. Dacă genunchiul nu este invadat, se practică dezarticulaţia.
    Se trimit mostre de ţesut de la nivelul limitei de rezecţie pentru examen histopatologic extemporaneu. Dacă în aceste probe apar celule tumorale, rezecţia se reia.
   Pentru înlocuirea osului şi a articulaţiei astfel rezecate, sunt disponibile pe piaţă numeroase proteze tumorale sau de reconstrucţie, cu caracteristici tehnice şi moduri de im­plan­tare variate. Pentru a ilustra caracteristicile lor generale, vom folosi produsul Howmedica Modular Resection System (Stryker Howmedica Osteonics, tehnică ope­ra­torie elaborată de prof. dr. R. Kotz, prof. dr. M. Campanacci, dr. R. Capanna). Acest sistem poate fi folosit pentru înlocuirea femurului proximal, a femurului distal, a femurului în totalitate şi/sau a tibiei proximale. Această proteză este modulară, ca majoritatea protezelor pentru intervenţii oncologice, oferind posibilitatea asamblării, din piese de mărimi variate, un implant potrivit pentru morfologia pacientului şi nivelul rezecţiei. Modulele principale ale protezei sunt componentele de substituţie osteoarticulară, de substituţie articulară şi de ancorare diafizară.
   Componentele de substituţie osteoarticulară înlocuiesc segmentul osos care a conţinut tumora. Au la un capăt una din jumătăţile articulaţiei artificiale, iar la celălalt o îmbinare conică (con Morse), la care se ataşează prin impactare componenta de fixare diafizară, direct sau printr-o piesă de prelungire. Componentele femurale proximale şi tibiale proximale sunt dotate cu găuri filetate pentru fixarea plăcuţelor de retenţie, folosite pentru reataşarea musculaturii abductoare, respectiv a ligamentului rotulian. Suprafeţele non-articulare prezintă un finisaj poros, cu scopul aderării la ţesuturile înconjurătoare.
   Componentele de substituţie articulare înlocuiesc extremitatea articulară a osului sănătos. Fixarea în os se realizează printr-o tijă centrală cu finisaj poros, care permite integrarea implantului în os, şi este suplimentată cu câte un şurub. Cele două componente articulare femurală şi tibială se articulează cu un pivot metalic şi o bucşă de polietilenă, permiţând mişcarea de flexie-extensie într-un singur plan. Stabilitatea acestui montaj înlocuieşte funcţional ligamentele genunchiului, sacrificate în timpul rezecţiei.
   Componentele de ancorare diafizară se fixează în os printr-o tijă fixată în canalul medular, preparat dinainte prin alezare. Fixarea se poate face fie prin presare, dacă piesa are finisajul poros corespunzător, fie cu ciment. La acest sistem, fixarea este suplimentată printr-o placă situată la exteriorul osului, prin care se pot introduce şuruburi.
   Este necesar ca şi suprafaţa articulară a rotulei să fie înlocuită, folosind o componentă compatibilă cu proteza de rezecţie.
  Rezecţia oncologică în bloc, mai ales în osteo­sarcoamele telangiectazice, impune uneori extirparea în exces a muşchilor, ligamentelor, tendoanelor şi tegumen­tului. Astfel, pot apărea dificultăţi la acoperirea endoprotezei şi la închiderea plăgii, motiv pentru care se recurge la intervenţii operatorii plastice care să permită menţinerea unui echilibru muscular şi articular, precum şi ranforsarea joncţiunii dintre diafiză şi coada endoprotezei (tabelul 3).
   Pacienţii luaţi în tratament, cu metastaze pulmonare detectabile la CT sau IRM, au o rată de supravieţuire la zece ani sub 30%, dar numai dacă metastazele sunt extirpate chirurgical.
   Dacă preoperator pacientul prezintă metastaze, limfa­denopatii, volum crescut al tumorii, fosfatază alcalină şi LDH crescute şi răspuns slab la chimio­terapie, prog­nos­ticul este rezervat. La aceşti paci­enţi, riscul creş­terii meta­stazelor exis­tente şi al apariţiei altora noi este crescut (14, 15).
   Protocoalele chimio­terapice actuale şi rezec­ţia cu reconstrucţie sunt urmate de recidivă locală în 30–40% din cazuri, după trei ani de la trata­ment (16, 17).
   Consilierea psiho­logică este bine a fi acordată pacienţilor aflaţi în stadii avansate ale bolii şi cu risc de recidivă, situaţie în care supravieţuirea la cinci ani este sub 20%. Mulţi din aceşti pacienţi mor la 2,5–3 ani de la operaţie. Pacienţii în stadii inoperabile, cu diagnostic de sarcom osteogenic confirmat histopatologic, decedează la şase luni – un an.

Discrepanţa de lungime a membrelor după reconstrucţii

   Mai frecvent după reconstrucţia osteoartroplastică, dar şi după cea osteoplastică, la copii apare inegalitatea de lungime a membrelor. Scurtarea membrului pelvin operat constituie o particularitate în tratamentul acestor tumori şi este variabilă în funcţie de vârsta copilului, dimensiunile rezecţiei şi zona de reconstrucţie – şold, genunchi sau gleznă. Pentru a asigura egalitatea lungimii membrelor, se recurge la evaluarea ritmului de creştere la băieţi şi fete, apreciat conform schemei Anderson-Green, formulei de creştere în funcţie de vârstă (L = 5V + 80), schemei creşterii periodice (tabelul 4) sau formulei descrise de D. Paley, G = L (M–1), unde G reprezintă potenţialul de creştere al membrului indemn, L lungimea actuală a membrului neafectat şi M factorul de multiplicare, dependent de vârstă şi de sex.
   Estimarea discrepanţei de lungime potenţială la terminarea creşterii, făcută după aceste scheme, ne orientează cât mai apropiat de realitate, cu o abatere de +/– 1 cm, diferenţă nesemnificativă în statică şi dinamică, mai ales dacă diferenţa de 1 cm este de partea dreaptă la dreptaci şi stângă la stângaci. Aprecierea după D. Paley este cea mai frecvent folosită şi este cea mai exactă. La o scurtare de 2–5 cm, inegalitatea poate fi controlată, la copiii cu vârsta de până la 14 ani, prin epifiziodeză controlaterală cu plăci în 8, I sau H (fig. 5). Controlul ghidat al creşterii prin epifiziodeză tranzitorie controlaterală cu plăci în 8 se practică din anul 2008 în cadrul clinicii noastre.
   În cazul pacienţilor aflaţi între 3 şi 5 ani de la rezecţie şi reconstrucţie, la 20% din ei se ridică problema egalizării membrelor, iar în al celor cu supravieţuire peste cinci ani – la 60%.
   În cazul aplicării de endoproteze modulare expandabile, egalizarea membrelor pelvine se face progresiv, prin alungirea membrului operat, acest tip de endoproteză permiţând periodic alungirea prin mecanism mecanic sau electromagnetic.
Bibliografie

5. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Practice Guidelines in Oncology: Bone Cancer, v.1.2009. www.nccn.org

6. Messerschmitt PJ, Garcia RM, Abdul-Karim FW, Greenfield EM, Getty PJ. Osteosarcoma. J Am Acad Orthop Surg.
2009 Aug;17(8):515-27

7. Pană I, Voinea A, Rovenţa N, Filipescu G, Gorun N, Vlădăreanu M. Tumorile osului. Editura Academiei Republicii Socialiste România, Bucureşti, 1984

8. Burnei G, Neagoe P. Amputaţia şi protezarea la copil. In: Patologia aparatului locomotor (ed.: Antonescu D.). Vol. I. Editura Medicală, Bucureşti, 2006

9. Herring J. Tachdjian’s Pediatric Orthopaedics. 4th Edition. Saunders, 2007

10. Burnei G, Gavriliu Ş, Vlad C, Georgescu I, Dan D, Hodorogea D, Hurmuz L. Particularităţile rezecţiei-reconstrucţie în tumorile osoase maligne la copil. Al III-lea Congres Naţional ARTOP, Bucureşti, 2010

11. Burnei G, Burnei C, Hodorogea D, Gavriliu S, Georgescu I, Vlad C. Osteoarticular reconstructive surgery in malignant bone tumors: the importance of external fixators. J Med Life. 2008 Jul-Sep;1(3):295-306

12. Stănculescu D, Orban H. Tumorile aparatului locomotor: concepţii actuale. Ed. Tehnică, Bucureşti, 1997

13. Bacci G, Ferrari S, Lari S, Mercuri M, Donati D, Longhi A, Forni C, Bertoni F, Versari M, Pignotti E. Osteosarcoma of the limb. Amputation or limb salvage in patients treated by neoadjuvant chemotherapy. J Bone Joint Surg Br. 2002 Jan;84(1):88-92

14. Bielack SS, Kempf-Bielack B, Delling G, Exner GU, Flege S, Helmke K, Kotz R, Salzer-Kuntschik M, Werner M, Winkelmann W, Zoubek A, Jürgens H, Winkler K. Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1,702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols. J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3):776-90

15. Enneking WF, Spanier SS, Goodman MA. A system for the surgical staging of musculoskeletal sarcoma. Clin Orthop Relat Res.
1980 Nov-Dec;(153):106-20

16. Meyers PA, Gorlick R. Osteosarcoma. Pediatr Clin North Am. 1997 Aug;44(4):973-89

17. Longhi A, Errani C, De Paolis M, Mercuri M, Bacci G. Primary bone osteosarcoma in the pediatric age: state of the art.
Cancer Treat Rev. 2006 Oct;32(6):423-36

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC