România se află pe primul loc în Europa în privința incidenței cancerului de col uterin și la coada clasamentului în ceea ce privește vaccinarea anti-HPV. Infecția cu HPV afectează mii de femei în țara noastră, iar 1.909 dintre ele își pierd viața anual în lupta cu această boală, conform unui raport publicat în 2017 de Centrul de informare pentru HPV și cancer ICO/IARC (Institutul catalan de oncologie/International Agency for Research on Cancer). Despre prevenție, particularitățile infecției cu HPV, situația dezastruoasă din România și metodele de combatere a reticenței vaccinării am discutat cu dr. F. Xavier Bosch. Doctorul Bosch este consultant senior în cadrul Programului de cercetare a epidemiologiei în cancer (CERP) la Institutul oncologic catalan (ICO) din Barcelona, Spania, și editorul executiv al Centrului de informarea despre HPV și cancer.

A fost unul dintre pionierii în cercetările efectuate ce au demonstrat relația de cauzalitate dintre infecția cu HPV și cancerul de col uterin invaziv. Studiile în care a fost implicat au evaluat siguranța și eficiența vaccinurilor anti-HPV și a metodelor de screening pentru cancerul de col uterin. Dr. F. Xavier Bosch consideră că trebuie să începem să utilizăm testarea HPV în locul clasicei citologii cervico-vaginale și să vaccinăm anti-HPV grupurile-țintă, dar și persoanele aflate la risc.

– Care sunt elementele particulare ale infecției cu HPV?

– HPV este un virus care se dezvoltă doar la nivelul epiteliului, nu ca în cazul virusului gripal sau HIV, neexistând o viremie care să influențeze întreg organismul. Infecția cu HPV care cauzează cancerul se produce în special prin contact sexual, când țesutul cutanat vine în contact cu mucoasa vaginală. Particularitatea este că această infecție trece neobservată – în momentul infectării nu există niciun semn sau simptom care să anunțe persoana respectivă că a fost infectată, aceasta nu are cunoștință de existența infecției și poate, la rândul ei, să infecteze alte persoane. Vestea bună este că majoritatea infecțiilor se vor vindeca de la sine și nu vor pune alte probleme pe parcursul vieții. Însă există o categorie din populație, în general femei, care nu elimină spontan virusul și devin purtătoare ale unei infecții persistente. Acestea sunt cele care de-a lungul timpului pot dezvolta cancer de col uterin.

– Care este intervalul de timp scurs între infecția cu HPV și apariția unei leziuni la nivelul colului uterin?

– Unele leziuni de la nivelul colului uterin au o perioadă de incubație foarte scurtă, de exemplu verucile. Pentru HPV 6 și 11, acestea pot apărea după o lună de la infecție. În cazul apariției leziunilor canceroase este posibil să treacă o perioadă mai lungă. În cazul CIN (cervical intraepithelial neoplasia) 1, 2 sau 3 (considerate leziuni precanceroase) putem vorbi de decade, iar pentru apariția cancerului de col uterin putem vorbi chiar de mai mult timp. Tipic, în majoritatea cazurilor, infecțiile apar la femei tinere, în jurul vârstei de 20 de ani, iar cancerul apare după 40 de ani sau peste această vârstă.

Indicațiile vaccinării și metodele de screening

– În prezent, care sunt indicațiile vaccinării? Se poate administra și femeilor adulte?

– Mare parte din indicațiile vaccinării HPV din zilele noastre vizează doar fetele, înainte de începerea vieții lor sexuale, dar există studii recente efectuate care arată că și femeile adulte pot beneficia de pe urma acestei vaccinări. Singura precauție pe care ar trebui să o avem în cazul vaccinării tuturor femeilor este ca acestea să nu fi fost deja infectate cu virusul. Vaccinurile nu sunt o terapie și nu vor modifica evoluția naturală a infecției. Femeile adulte, în plus față de beneficiile vaccinării, ca să fie sigure că nu au nicio leziune la nivelul colului uterin care să evolueze și să apară cancerul cervical, vor trebui să participe în continuare la programele de screening.

– Care sunt metodele de screening în cazul infecției cu HPV?

– Ce este important să înțelegem este că screeningul clasic prin intermediul citologiei nu poate identifica virusul cu exactitate. Pentru a pune un diagnostic exact, medicul trebuie să identifice virusul, deoarece anumite femei pot avea o citologie normală sau sunt femei cu LSIL (low grade intraepithelial lesions), HSIL (high grade intraepithelial lesions), sau chiar cancere invazive în care virusul poate fi prezent, dar poate fi identificat doar prin anumite teste de laborator. Astăzi, tehnologia ne arată că pentru a pune un diagnostic exact, precoce și a clasifica femeile corespunzător riscului pentru dezvoltarea cancerului, trebuie identificat obligatoriu virusul și nu trebuie luat în calcul doar examenul citologic.

– Dar care sunt cele mai eficiente metode?

– Sunt multe teste care au fost deja validate și astăzi sunt utilizate în majoritatea țărilor dezvoltate în care protocoalele susțin efectuarea unui test pentru HPV, ca primă linie de diagnostic, și apoi efectuarea citologiei cervico-vaginale, ca opțiune secundară pentru a identifica în rândul femeilor care sunt HPV pozitive care prezintă un proces neoplazic și care nu. Citologia a fost utilă în trecut, dar doar în țările în care exista o acoperire corespunzătoare a populației. În țările în care acest test de laborator era efectuat în mediul privat, majoritatea femeilor nu au beneficiat de un screening optim sau nu au făcut deloc această testare și rata cancerului cervical continua să crească.

Mecanismele de acțiune

– Cum funcționează propriu-zis vaccinul? Este el dependent de funcționalitatea sistemului imun?

– Având în vedere nivelul de cunoștințe avute în prezent, protecția conferită de vaccin este mediată de anticorpi. Aceștia sunt produși în secreția vaginală și atunci când intră în contact cu virusul HPV ei se atașează de suprafața virusului, determinând-ul să devină de nerecunoscut pentru receptorii celulari din stratul epitelial bazal. Deci, infecția nu se mai produce. Există o problemă legată de răspunsul la această infecție pe care noi nu o înțelegem încă în totalitate. Nu înțelegem de ce anumite femei elimină spontan virusul fără nicio problemă, iar altele nu. Aceasta este probabil una dintre problemele neelucidate până în momentul de față. Al doilea element important este răspunsul la vaccinare. Se pare că majoritatea femeilor vaccinate dezvoltă un răspuns imun adecvat, chiar și cele imunosupresate (cu infecție HIV sau care urmează o terapie imunosupresoare) răspund foarte bine la administrarea vaccinului. Deci, aceste antigene sunt foarte eficiente în inducerea unui răspuns corespunzător și nu este nevoie de modificări în ceea ce privește programul de vaccinare.

– Câte tipuri de vaccinuri există acum în lume?

– Ei bine, există un vaccin care protejează împotriva apariției verucilor genitale și papilomatozei respiratorii cauzate de HPV 6 și 1. Vaccinul bivalent are un adjuvant foarte puternic și a arătat o protecție încrucișată foarte bună prin care protejează și de alte tipuri de HPV decât cele principale incluse (și anume 16 și 18). În prezent suntem martori la apariția celei de-a doua generații de vaccinuri care oferă protecție împotriva a nouă tipuri de HPV, incluzând de asemenea și tipurile 6 și 11. De aceea, situația în momentul de față este următoarea: avem un vaccin care protejează împotriva unui spectru larg de infecții cu HPV și unul care este foarte eficient în ceea ce privește protecția încrucișată care extinde protecția globală împotriva tipurilor de virusuri deja incluse în vaccin.

– În cazul noului vaccin nonavalent, de ce cantitatea de antigene din structura acestuia este mai mare?

– În momentul în care este crescut numărul de antigene în vaccin există riscul să apară anumite interferențe imunologice și prin adăugarea anumitor antigene se încarcă sistemul și există riscul ca răspunsul la HPV 16 și 18 (care sunt cele mai importante tipuri virale) să fie alterat. De aceea, pentru a ne asigura că acest lucru nu se întâmplă, câteva studii clinice au fost realizate în trecut pentru a vedea care este cantitatea adecvată de antigene și care este raportul optim antigene/adjuvanți pentru a asigura o protecție crescută pentru tipurile 16 și 18 și optimă pentru celelalte tipuri virale.

– Mai este necesar screeningul cancerului de col uterin în cazul populației-țintă vaccinată?

– Aceasta este o temă actuală de cercetare, care nu a fost încă elucidată complet, deși se pare că screeningul poate să înceapă ceva mai târziu decât în cazul femeilor nevaccinate. Fetițele vaccinate vor fi, de-a lungul vieții, aproape în totalitate protejate împotriva HPV 16 și 18 și cu siguranță frecvența screeningului poate fi mult mai scăzută. Așadar, cohortele vaccinate pot beneficia și de pe urma unor programe de screening nu atât de riguroase. Însă formula exactă după care vor fi construite programele de screening pentru aceste cohorte nu este cunoscută și va fi stabilită după ce vor fi modificate protocoalele generale în cadrul acestei infecții cu schimbarea citologiei cervico-vaginale cu testarea HPV și schimbând intervalul de efectuare a acestor teste (de la 1–3 trei ani, cum este acum, la 5–10 ani pentru testarea HPV).

– Ce se întâmplă cu femeile adulte? Funcționează acest vaccin și în cazul lor?

– Vaccinul poate ajuta și în cazul femeilor deja infectate cu HPV, în sensul în care acesta protejează împotriva reinfectării cu alte tulpini. Acest vaccin va proteja femeia respectivă împotriva noilor infecții care ar putea să apară. Diferența față de o femeie care nu a mai fost infectată sau față de populația-țintă căreia acest vaccin i se adresează este că vaccinul nu va rezolva infecția deja existentă și, de aceea, atunci când le vaccinăm pe cele care nu fac parte din populația-țintă trebuie să ne asigurăm că acestea nu sunt infectate deja cu o tulpină HPV, iar dacă au HPV ele trebuie obligatoriu să continue screeningul periodic.

– Se pot vaccina și băieții? Se utilizează aceleași vaccinuri?

– În prezent, la nivel mondial, 13 țări vaccinează și băieții. Trendul este în creștere, aceste programe răspândindu-se și în alte țări. Multe state s-au orientat către adoptarea de programe de vaccinare universală. În cazul acestora, da, se folosesc exact aceleași vaccinuri utilizate și în cazul fetițelor.

Zvonurile și curentul antivaccinist

– Dovezile științifice sunt clare: vaccinul anti-HPV este eficient și sigur. Atunci, de unde există totuși această reticență în privința lui?

– Frica de vaccinuri sau de efectele adverse ale acestora are la bază vehicularea în mediul online a unor rapoarte lansate de diverși adepți ai „curentului antivaccinist”. Aceștia fac un singur lucru: urmăresc evenimentele negative care apar imediat după vaccinare sau după o anumită perioadă, le înglobează și le atribuie o singură denumire, și anume „efecte adverse” ale vaccinării. Aceasta este o știință de proastă calitate, sunt doar opinii, nu fapte reale, iar știința siguranței vaccinurilor are la bază o serie de reguli bine stabilite pentru a fi siguri dacă vaccinul funcționează corespunzător și dacă determină într-adevăr anumite efecte adverse. Partea proastă a acestei discuții este că anumiți părinți pot ezita în vaccinarea copiilor lor din cauza acestor zvonuri și alternativa este și mai rea, pentru că în cazul în care copiii acestora dezvoltă leziuni precanceroase sau cancer invaziv și vaccinul a fost refuzat din cauza zvonurilor, atunci situația devine dramatică. Am avut asemenea experiențe în anumite țări în care au apărut epidemii de rubeolă, rujeolă sau alte boli care ar fi trebuit să fie eradicate prin vaccinare. Aceste virusuri continuă să se răspândească și să afecteze persoanele nevaccinate din cadrul comunităților, apărând cazuri complicate.

– Funcționează aceste vaccinuri și în prevenția altor boli cauzate de infecția cu HPV?

– HPV poate induce veruci și la nivelul tractului respirator, în special la nou-născuți și copii. Acestea trebuie eliminate chirurgical, eventual chiar de câteva ori pe an, pentru a conferi copilului posibilitatea de a respira. Ce am văzut în Australia, unde a fost implementat programul de vaccinare împotriva tupinilor HPV 6 și 11, este că incidența acestei boli a fost redusă semnificativ la zece ani postimplementare a vaccinării. Același efect dramatic, în ceea ce privește scăderea incidenței, a fost înregistrat și în cazul verucilor genitale.

– Care sunt zonele în care întâmpinați dificultăți în promovarea și implementarea vaccinării?

– Depinde și de țara respectivă. Vaccinurile sunt elemente certe. S-a reușit eradicarea multor boli transmisibile cu ajutorul vaccinurilor în multe țări și orice țară din lumea aceasta deține un program național de vaccinare a nou-născuților. Acum, noi deschidem o nouă ușă, și anume vaccinarea împotriva cancerului, care este puțin diferită față de trecut. În trecut, toate vaccinurile, la momentul la care au fost prima dată administrate, au avut foarte multe critici, dar, pe măsură ce au fost utilizate, evidențele clinice și științifice s-au acumulat și fricile care i-au motivat inițial pe sceptici împotriva acestora au dispărut și, în prezent, vaccinarea se desfășoară fără nicio problemă.

– Alături de vaccinarea anti-HPV, renunțarea la fumat poate fi o metodă de prevenție pentru cancerul de col uterin?

– Antifumatul ar trebui promovat încontinuu, pentru că fumatul este o cauză majoră de cancer la nivel mondial, atât în populația feminină, cât și în cea masculină, și este relativ ușor în a te opri pur și simplu din fumat. Este un act voluntar de întrerupere a unei adicții. În ceea ce privește prevenția cancerului cervical și a cancerelor care au legătură cu infecția HPV, dar și în alte cancere induse de alte infecții virale, într-adevăr, fumatul propriu-zis este un stimul imunosupresor. Dar acesta nu este obiectul major pe care ne concentrăm, fumatul este la modul general un stimul carcinogenetic uman și orice se poate face pentru a opri acest fenomen este bine-venit. Poate fi o metodă adițională de prevenție a cancerului cervical, putând aduce beneficii în bunăstarea generală a unei
persoane.

Viitorul în vaccinarea anti-HPV

– Sunteți implicat în activitatea boardului european de prevenție și control pentru HPV. Ce ne puteți spune despre activitatea
acestuia?

– Boardul de prevenție și control pentru HPV (HPV Prevention and Control Board) este un grup format din numeroși cercetători europeni, care s-au reunit cu ceva ani în urmă, atunci când a fost introdus prima dată vaccinul împotriva virusului hepatitic B. Acest grup identifică și oferă răspunsuri la anumite evenimente care pot provoca sau împiedica introducerea de noi vaccinuri și menține programele de vaccinare în diferite țări. Acum trei ani am început aceste acțiuni de promovare pentru vaccinul HPV. Boardul HPV este format din experți care se întâlnesc de obicei de două ori pe ani și revizuiesc progresele înregistrate în domeniu. Aceste întâlniri au loc în țări diferite, dar în special în țări unde situația este dificilă în ceea ce privește vaccinarea. Anul acesta ne-am întâlnit, pentru prima dată, în România, unde incidența cancerului de col uterin este cea mai mare din Europa, iar rata de vaccinare este cea mai scăzută. Am avut discuții cu diferiți cercetători de la nivel local pentru a înțelege de ce are loc acest fenomen și ce se poate face – din perspectivă internațională – pentru a oferi un sprijin în ceea ce privește logistica implementării vaccinării în această țară și cum putem proteja populația. O altă țară cu o situație asemănătoare în care am avut o astfel de întâlnire a fost Irlanda. Acolo, de asemenea, există o poziție vehementă împotriva vaccinării HPV, bazată de altfel pe informații nefondate. În Irlanda, discuțiile au fost purtate în sensul aflării de ce un program de vaccinare de succes a fost detonat de niște zvonuri nefondate și cum să creștem încrederea în aceste vaccinuri. Pentru a vedea efectele intervențiilor noastre în această țară este prea devreme, dar colaborăm cu specialiști locali și monitorizăm atent situația de acolo.

– Cum arată viitorul în vaccinarea anti-HPV?

– Există o serie de probleme în domeniul cercetării în infecția și vaccinarea HPV. În domeniul sănătății publice din zilele noastre, un element important este facilitarea accesului la acest tip de vaccinare în țările sărace. Prin intermediul Organizației mondiale a sănătății (OMS) suntem implicați intens în acest proces de promovare și utilizare a acestora. În ceea ce privește zona de indicații a vacinării, ne întrebăm dacă o doză (versus două sau trei doze din vaccinul HPV) poate oferi o protecție pe termen lung. Acest lucru ar fi extrem de important pentru țările aflate în curs de dezvoltare. De asemenea, extindem vaccinarea băieților și, în același timp, pe cea a grupurilor cu risc crescut, și anume adulții care nu au fost vaccinați în trecut, dar, pentru că sunt HIV pozitivi sau imunosupresați, sunt predispuși de a dezvolta o infecție legată de HPV. Deci, munca în domeniul academic s-a dublat acum, continuăm cercetarea în domeniul sănătății publice, incluzând tot ceea ce ține de logistica vaccinării în masă a populațiilor.