O provocare în domeniul medical, cancerul pancreatic reprezintă a patra cauză de mortalitate provocată de cancer, cu o supravieţuire la 5 ani de 9,3% (1,2). Cancerul pancreatic (CP) are o mortalitate ridicată, ca urmare a lipsei simptomelor în stadiul incipient, poziţiei anatomice, de vecinătate cu structuri vasculare importante, absenţei unui screening eficient la populaţia cu risc și rezistenţei la tratamentul chimioterapic (2). Dintre tumorile maligne pancreatice, adenocarcinomul ductal pancreatic (ADK) reprezintă 85-90% dintre cazuri, restul fiind carcinoame neuroendocrine, tumori maligne chistice sau metastaze pancreatice. 

Dintre cazurile de ADK, 85-90% sunt sporadice, 5-10% au istoric familial și 3-5% sunt consecinţa sindroamelor genetice moștenite.

Prevenţia acestui tip de cancer constituie o provocare în domeniul gastroenterologiei, imagisticii și oncologiei, cu atât mai mult cu cât nu se poate realiza screening pentru CP în populaţia generală. Aceasta deoarece prevalenţa bolii este foarte redusă (1,3%) și ar exista un risc crescut de rezultate fals pozitive. 

De aceea, este importantă identificarea factorilor de risc pentru CP, prin supravegherea afecţiunilor cu risc ridicat, în așa fel încât incidenţa acestuia să fie redusă și să fie posibilă diagnosticarea lui în stadii precoce. La pacienţii cu tumori localizate și operate, supravieţuirea la 5 ani poate atinge 40% sau chiar mai mult (pentru tumorile infracentimetrice).

Deși nu există o modalitate de screening în populaţia generală pentru ADK pancreatic, se recomandă evitarea fumatului, evitarea obezităţii, practicarea de exerciţii fizice zilnic, limitarea consumului de alcool și evitarea alimentelor bogate în grăsimi și zahăr, precum și a alimentelor foarte sărate sau a cărnii roșii (10).

Factori modificabili

               Fumatul crește rata de risc pentru apariția cancerului pancreatic de 1,7-2,4 ori, fiind responsabil de apariția acestuia la 25% dintre pacienți (3,4). Riscul crește proporțional cu numărul de țigări fumate, iar renunțarea la fumat determină scăderea acestui risc, cu un raport după 10-20 de ani de 1,2 comparativ cu persoanele nefumătoare (4).

               Diabetul zaharat poate precede cancerul pancreatic cu până la 3 ani sau poate reprezenta o consecință a acestuia. Dat fiind faptul că pacienții cu diabet zaharat (DZ) au un risc de 1,5-2,4 ori mai mare de a dezvolta ADK, ei intră în grupul de risc care necesită urmărire (4,5).

               Obezitatea crește riscul de 1,7 ori la persoanele cu un IMC >30 kg/m2 comparativ cu persoanele cu un IMC <23 kg/m2 (6,7).

               Alcoolul. Pacienții cu consum de alcool peste 30 g/zi au un risc relativ de 1,2 ori mai mare de a dezvolta cancer pancreatic comparativ cu cei fără consum de alcool. Riscul este și mai mare în țările și regiunile cu consum ridicat de alcool, cu atât mai mult cu cât se asociază cu apariția pancreatitei cronice, un alt factor de risc pentru ADK (8).

Factori de risc nemodificabili

1. Pancreatita cronică

Prin leziunile inflamatorii și fibrotice existente, determină o creștere de 2-5 ori a riscului de apariţie a CP (9,10). Din acest motiv, pacienţii cu pancreatită cronică, indiferent de etiologie, trebuie urmăriţi imagistic ecografic cel puţin o dată pe an, iar dacă există modificări suspecte la ecografie se va efectua tomografie computerizată (CT).

2. Leziunile pancreatice precursoare

Există trei categorii de leziuni precursoare în cancerul pancreatic (11):

2.1 PanIN (neoplazia intraepitelială pancreatică): marea majoritate a cazurilor de CP se dezvoltă din PanIN, leziuni care, din cauza dimensiunilor reduse (<5 mm), nu pot fi identificate prin explorările imagistice (11-14). Se asociază cu mutaţii timpurii ale genelor KRAS, P16, P53 și DPC4/SMAD4 (2). Durata medie de progresie a acestor leziuni spre ADK este de 10 ani (12).

2.2 IPMN sunt neoplazii chistice epiteliale ≥1 cm, caracterizate prin proiecţii papilare și producţie de mucină, localizate în ductul pancreatic principal sau în cele secundare, cu atipii celulare de grad redus sau înalt. Pot fi unice sau multicentrice, localizate oriunde în pancreas.

IPMN de duct principal se asociază frecvent cu displazie de grad înalt și cu evoluţie către ADK pancreatic în 70-90% dintre cazuri. IPMN de ducte secundare au un procentaj mai redus de transformare malignă – la 10% dintre pacienţi. Mutaţiile KRAS apar în aproximativ 30-80% dintre IPMN, urmate de mutaţiile GNAS, ce apar în aproximativ 40-79% dintre cazuri (11).

Factorii care avertizează asupra progresiei IPMN-urilor spre CP sunt (11,15) IPMN de duct pancreatic principal >1 cm, prezenţa componentei solide sau noduli murali, simptome precum durerea sau scăderea din greutate.

2.3 MCN: sunt neoplasme chistice mucinoase delimitate de celule epiteliale producătoare de mucină. Nu prezintă comunicare cu ductele pancreatice, apar cu predilecţie la sexul feminin, pot fi unice sau multiloculare (11,16). Modificările citologice variază de la displazie de grad redus la displazie de grad înalt. Mutaţiile depistate în MCN includ KRAS, TP53, SMAD4 și CDKN2A/p16 (17).

3. CP familial 

Riscul de a face boala este crescut pentru pacienţii cu istoric de cancer familial (18-21). Fumatul crește riscul de CP la cei proveniţi dintr-o familie cu acest tip de cancer, iar vârsta de apariţie a cancerului este mai mică în fiecare generaţie (22,23). 

Nu s-au decelat diferenţe histopatologice sau evolutive între pacienţii cu CP și istoric familial comparativ cu cei fără istoric, cu deosebirea că la prima categorie s-a observat o prevalenţă crescută a PanIN și IPMN în restul parenchimului pancreatic (24).

4. Sindroamele genetice

Reprezintă 3% din totalitatea ADK pancreatice (4,17). În cea mai mare parte a cazurilor apar mutaţii la genele implicate în calea de reparare a ADN-ului, cum ar fi BRCA1, BRCA2, PALB2 în sindromul ereditar de cancer de sân și ovar (risc mediu de 3-8%), MLH1, MSH2, MSH6 în sindromul Lynch (risc mediu de 0,5-7%), ATM în ataxie teleangiectazie (risc mediu de 5-10%), STK11 în sindromul Peutz Jeghers (risc mediu de 11-32%), TP53 în sindromul Li-Fraumeni, CDKN2A în sindromul de melanom familial (FAMMM) (risc mediu de 16-20%), PRSS1 în pancreatita ereditară (risc mediu de 50%) (4,25).

Screeningul la pacienţii cu risc crescut

Vârsta, antecedentele familiale și mutaţiile genetice sunt criteriile majore pentru a decide includerea în programul de screening. Nu se realizează screening în populaţia generală.

Principalele obiective sunt de a reduce riscul de apariţie a ADK prin monitorizarea sindroamelor și mutaţiilor genetice cu risc crescut de apariţie a CP, supravegherea modificărilor pancreatice care prezintă elemente de îngrijorare, respectiv precizarea momentului pentru a decide o intervenţie chirurgicală precoce care să asigure o supravieţuire mai bună în această patologie (17).

Ghidul CAPS (The Cancer of the Pancreas Screening Study) precizează criteriile de screening pentru pacienţii cu risc crescut (Tabelul) (17,18). 

Prin programul CAPS de screening realizat pe 1.731 de pacienţi, cei diagnosticaţi cu CP au fost depistaţi în proporţie de 58% în stadiul I, cu o creștere semnificativă a supravieţuirii comparativ cu subiecţii neincluși în acest screening (9,8 ani vs 1,5 ani) (26).

Modalităţile de screening

Explorările imagistice de elecţie pentru supravegherea pacienţilor cu risc crescut sunt RMN sau ecoendoscopia (EUS), cu acurateţe similară, 68% vs 75% (17). Avantajele majore ale EUS sunt reprezentate de diagnosticarea leziunilor chistice subcentimetrice (18). În plus, prin EUS pot fi detectate tumori neuroendocrine de mici dimensiuni și anomalii structurale pancreatice care pot fi expresia PanIN (29).

RMN ţintită pe pancreas poate detecta precoce modificări de tipul IPMN, modificările grăsimii peripancreatice și ale masei musculare lombare (30).

Ecoendoscopia și RMN sunt considerate de valoare egală în ceea ce privește supravegherea pacienţilor cu risc înalt. 

În ciuda elaborării grupelor de risc crescut și utilizării metodelor imagistice adecvate, un procentaj  mare de pacienţi ajung să fie diag­nosticaţi în stadii avansate. Acest aspect este explicat prin faptul că majoritatea cancerelor pancreatice se dezvoltă din PanIN, care nu prezintă modificări imagistice importante (12,26,31).

CA19-9 este utilizat frecvent pentru monitorizarea răspunsului la tratamentul chirurgical și oncologic al pacienţilor cu CP, dar nu este considerat un biomarker suficient de sensibil pentru a realiza screeningul. Poate fi fals pozitiv în cancere digestive (gastric, hepatic, colon), diabet sau boli colestatice sau fals negativ la pacienţii care nu au antigen Lewis pozitiv la suprafaţa hematiilor (aproximativ 10% din populaţie). 

Biopsia lichidă detectează ADN-ul tumoral circulant, iar în combinaţie cu CA19-9, factorul de creștere al hepatocitelor și osteopontina pot detecta 64% dintre ADK în stadiile I-III, cu o specificitate de 99,5%. În schimb, sensibilitatea diagnostică pentru cancerul incipient este de doar 30% (12,32,33), de aceea nu reprezintă o modalitate practică de screening. 

Testarea genetică este recomandată pacienţilor cu istoric personal de ADK pancreatic la vârstă tânără sau rudelor de gradul I ale acestora, celor cu sindroame genetice. La aceste categorii de pacienţi se indică testarea mutaţiilor germinale: BRCA2, ATM, BRCA1, PALB2, CDKN2A, STK11, MLH1 și MSH2 (18). Este recomandată supravegherea purtătorilor de mutaţii CDKN2A și STK11 (sindrom Peutz-Jeghers), indiferent de antecedentele familiale ale pacienţilor, din cauza riscului ridicat pe parcursul vieţii (18).

La ce interval de timp se realizează? 

Pentru pacienţii de risc crescut pentru ADK se recomandă urmărirea imagistică la un interval de 12 luni, iar dacă apare diabetul, intervalul de timp poate fi scurtat. 

Ce leziuni se urmăresc? 

Leziunile solide (adenocarcinoame, tumori neuroendocrine) sau leziunile chistice (de exemplu, IPMN) sunt urmărite prin examinările imagistice.

Modificările clinice și imagistice care impun monitorizarea mai frecventă a pacienţilor sunt (18,34):

- clinice: pancreatită acută, nivelul ridicat al CA19-9, debut DZ cu 12 luni în urmă,

- imagistice: chist >3 cm, pereţi chistici îngroșaţi sau hipervasculari, duct Wirsung 5-9 mm, modificarea bruscă a calibrului ductului Wirsung (stenoza/dilatarea ≥6 mm) cu atrofia distală a parenchimului pancreatic, creșterea în dimensiuni a formaţiunii chistice ≥4 mm/an sau 2 mm/6 luni, adenopatii, noduli solizi >5 mm.

Profilaxia la pacienţii cu leziuni chistice pancreatice 

Urmărirea acestor leziuni se realizează cel puţin anual prin RMN sau ecoendoscopie, sub supravegherea medicului specialist gastroenterolog, conform ghidurilor în vigoare (34). 

Material preluat din volumul „Gastroenterologie 2024”, editat de Viaţa Medicală