Asociaţia Internaţională pentru Studiul
Durerii (IASP) numără mai mult de 8.000 de membri din 125 de ţări şi reuneşte
specialişti din peste 70 de discipline, implicaţi în cercetarea, diagnosticul şi
tratamentul durerii. Al XIV-lea Congres IASP, desfăşurat la Milano, a avut ca
logo simbolul oraşului – Domul din Milano, catedrală în stil gotic, construită
timp de şase secole (1386–1965). Peste 5.000 de specialişti au fost înregistraţi
la această manifestare, care, pe parcursul a cinci zile, a cuprins şedinţe
plenare, cursuri de actualizare a cunoştinţelor, simpozioane, workshopuri şi
numeroase sesiuni pentru discuţia posterelor. Un spaţiu semnificativ a fost
acordat companiilor farmaceutice, producătorilor de dispozitive medicale şi
altor firme implicate în studiul şi tratamentul durerii. Din programul
reuniunii, am putut afla o certă tendinţă de ecologizare, în sensul eforturilor
de a economisi hârtia, astfel că volumul de rezumate, catalogul expoziţiilor,
volumul de actualităţi au fost înlocuite cu stickuri USB, economisindu-se
astfel peste 1,75 milioane de pagini de hârtie.
Ca de obicei, atunci când manifestările de
acest gen se desfăşoară în localităţi faimoase, cam o treime dintre participanţi
pot fi întâlniţi la lucrările congresului, în timp ce majoritatea se bucură de
frumuseţile oraşului sau ale împrejurimilor. Urmând la un an de la Congresul
European de Durere, manifestarea nu s-a remarcat prin descoperiri senzaţionale,
ci prin reiterarea unor direcţii de cercetare şi acumularea a numeroase (şi nu
întotdeauna concordante) date privitoare la mecanismele de producere, la
metodologia de studiu şi diagnostic şi la terapia diferitelor tipuri de dureri.
Fără a împărtăşi întru totul zicala modernă „multe congrese, puţine progrese“,
vom încerca, totuşi, succint, să prezentăm câteva din aspectele semnificative,
aşa cum au reieşit din prezentările şi discuţiile congresului.
O
atenţie deosebită a fost acordată rolului canalelor
ionice în transmiterea durerii. În ultimii ani, au fost identificaţi
receptorii pentru capsaicină, TRPV1 (transient
receptor potential vanilloid 1), precum şi canalul Nav1.8 de sodiu,
specific neuronilor senzitivi. S-a descoperit că unele canale ionice joacă un
rol extrem de important în transmiterea durerii, astfel că au devenit ţinte
pentru dezvoltarea de noi analgezice. Pe de altă parte, aşa cum a arătat Kenji
Okuse, de la Imperial College din Londra, cercetătorii au început să realizeze
că aceste canale nu acţionează singular şi că există un echilibru bine
controlat şi un mecanism de coordonare al activităţii acestora, nu numai la
nivel neuronal, ci şi la nivelul microgliei spinale. Cercetări efectuate de
Rebecca J. Grant şi colab. (Montréal), efectuate la şobolani prin metoda
hibridizării in situ, au evidenţiat
distribuţia superfamiliei de canale TRP (TRPV1, TRPA1 şi TRPM8) – molecule cu
rol în nocicepţie – atât în creier, cât şi la nivelul măduvei spinării. Toate
aceste canale ar putea constitui, după părerea autorilor, posibile ţinte
farmacologice.
Tot pe
linia cercetărilor fundamentale s-a înscris şi expunerea lui Ru-Rong Ji, de la
Duke University Medical Center, care a arătat că s-au acumulat numeroase date
care atestă că microglia şi
astrocitele prezente în ganglionii spinali, măduva spinării şi creier sunt
activate de lezarea nervului, inflamaţie sau de tratamentul cu chimioterapice
sau opioizi. Această activare este proporţională cu intensitatea stimulului şi
merge de la modificări funcţionale până la schimbări morfologice (glioză). Cea
mai importantă legătură dintre glie şi durere se datorează producţiei de
mediatori gliali, cum sunt citokinele proinflamatorii (factorul de necroză
tumorală a, interleukina 1b), chemokine (de exemplu, proteina chemotactică
monocitară – MCP-1) şi factori de creştere (de exemplu, factorul neurotrofic
derivat din creier – BDNF). La nivelul măduvei spinării, aceşti mediatori
gliali au rol semnificativ în transmiterea sinaptică, în sensibilizarea centrală,
precum şi în comportamentul la durere. Toate aceste informaţii semnalizează noi
ţinte în terapia durerii şi ne readuc în memorie faptul că, într-un articol
asemănător, publicat în „Viaţa medicală“ după anteriorul congres IASP, îmi
preveneam cititorii să se aştepte cam într-un deceniu la apariţia unei
„farmacologii gliale“.
Anul
2012 a fost declarat de IASP „anul cefaleelor“. De aceea, nu este de mirare că
au existat mai multe zeci de lucrări pe această temă. Întrucât un loc central
în cadrul cefaleelor îl ocupă migrena,
s-a putut constata că atât în cursurile de actualizare, cât şi în postere au
existat numeroase ipoteze privitoare la mecanismele moleculare de producere ale
acestei tulburări neurologice. S-a apelat la date de genetică, insistându-se pe
acele gene care afectează susceptibilitatea la durere, pe posibilitatea
polimorfismului sau mutaţiilor genetice şi a legăturilor acestora cu diferitele
tipuri de sindroame migrenoase. Deoarece lucrurile sunt departe de a fi complet
clarificate, se consideră că viitoarele studii efectuate pe modele de şoareci
transgenici vor aduce lumină în acest domeniu destul de controversat, în care
farmacoterapia eşuează adeseori. Din această cauză, se apelează la terapii
alternative, cum este, de exemplu, acupunctura. Astfel, este prezentată o
analiză a tehnicilor de acupunctură în migrenă de către Yue Zhang, de la
Tianjin University din Shanghai. În prezentarea sa, autorul susţine că
tratamentul antimigrenos prin acupunctură se practică de mii de ani în China,
existând şase tehnici de aplicare (cu ac filiform, electroacupunctură,
acupunctura urechii, hidroacupunctură, acupunctura cu ac cu trei muchii şi
moxtibustiunea cu ace încălzite). După autorul citat, acupunctura ar reduce numărul
atacurilor migrenoase şi durata acestora, ar îmbunătăţi calitatea vieţii şi ar
scădea utilizarea analgezicelor, fără efecte adverse. Cercetătorul, membru al
Facultăţii de Medicină Tradiţională Chineză, arată că această realitate este
valabilă în China, dar are o mulţime de adversari în restul lumii, unde nu au
putut fi confirmate întotdeauna efectele benefice relatate mai sus. Încercând o
explicare a mecanismului de producere a analgeziei, autorul caută să împace
concepţia orientală (acupunctura ar „elibera“ meridianele patologice) cu concepţia
medicinii vestice (acupunctura ar elibera neuropeptide şi peptide opioide, ar
inhiba activitatea nervilor simpatici şi ar îmbunătăţi vascularizaţia locală).
Concluzia este că mai sunt necesare studii pentru a pune în acord concepţiile
celor două şcoli de medicină.
O
altă direcţie de studiu a privit valorificarea, în terapia durerii, a canabinoizilor endogeni şi exogeni. În
timp ce italianul Vincenzo Di Marzo a adus argumente în favoarea utilizării
endocanabinoizilor şi a inhibitorilor enzimelor de inactivare a acestora, o
echipă din Israel (Silviu Brill şi colab.) a prezentat rezultatele pozitive obţinute
prin tratarea a 800 de pacienţi cu dureri. Autorii consideră că utilizarea
canabisului în terapia durerii ar trebui să preceadă (datorită efectelor
adverse minore) şi nu să urmeze terapiei cu opioide puternice în terapia
durerilor cronice neuropatice sau oncologice.
O
nouă provocare pentru cercetătorii care caută noi analgezice pare a fi
utilizarea unor peptide numite apeline,
liganzi endogeni ai receptorului APJ, numit şi receptor apelinic. Studii imunohistochimice
combinate cu teste experimentale de analgezie la şobolani au arătat prezenţa
acestor receptori atât în măduva spinării, cât şi în hipotalamus, amigdală,
substanţa cenuşie periapeductală, precum şi în bulbul rahidian. Se consideră că
receptorul APJ, aflat în zonele principale de transmitere şi integrare a
stimulului algezic, ar putea constitui o ţintă potenţială pentru realizarea de
noi strategii în terapia durerii cronice. Analizând posibilităţile de
optimizare a farmacoterapiei în durerea cronică, profesorii A. Dickenson şi I.
Gilron, consideră că este util ca durerea cronică să fie combătută prin
analgezice cu mecanisme diferite de acţiune, cu menţiunea că este necesar să se
evite acumularea de efecte adverse. Se subliniază importanţa farmacologiei
translaţionale, insistându-se asupra necesităţii implementării rapide în clinică
a descoperirilor obţinute prin studii experimentale, pledându-se pentru o mai
bună colaborare între clinicieni şi cercetătorii din medicina fundamentală
(P.W. Mantyh, SUA). Într-o sesiune separată, Karen J. Sherman, de la
Universitatea Statului Washington, confirmă creşterea popularităţii terapiilor
complementare în terapia durerii cronice. Sunt trecute în revistă terapiile
manuale, cum ar fi masajul şi manipularea articulaţiilor, yoga şi acupunctura.
Autoarea discută interrelaţia efect placebo–terapii integrative, considerând că
acestea se potenţează în efectul de calmare al durerii. În sprijinul acestei
ipoteze vin şi datele oferite de Luana Colloca (SUA), care arată că există date
ce pledează că, în cazul placebo al analgeziei, creierul eliberează opioizi
endogeni în funcţie de polimorfismul genetic individual, fapt care poate
contribui semnificativ la creşterea eficacităţii terapiei analgezice.
Se ştie
că durerea neuropată nu poate fi
controlată eficient în aproximativ 50% din cazuri. Aceasta explică de ce foarte
multe comunicări au avut ca subiect strategii de tratament al acestui tip de
durere, de care se ocupă un grup special (Neuropathic
Pain Special Interest Group of IASP). Au fost prezentate rezultate
preliminare experimentale cu antagonist necompetitiv selectiv al receptorului
pentru glutamat mGluR5, care, după administrate orală, s-a dovedit a fi
eficient în faza a doua a testului cu formalină, ceea ce îl recomandă ca potenţial
analgezic în durerea neuropată (H. Dahllof şi colab., Ontario, Canada). O echipă
scoţiană, formată din M. J. Neil şi colab., a prezentat rezultatele obţinute
prin terapia intranazală cu calcitonină de somon în tratamentul durerii neuropatice.
Studiul a cuprins doar nouă pacienţi cu diverse forme de durere neuropată
(durere fantomă, compresiuni vertebrale, decompresia coloanei cervicale), care
au fost trataţi pe o perioadă de peste trei luni. Şapte dintre cei nouă pacienţi
au avut o reducere semnificativă a durerii şi doar un pacient a prezentat, ca
efect advers, somnolenţă. Concluzia studiului a fost că tratamentul intranazal
cu calcitonină este sigur, eficient şi relativ ieftin, comparativ cu medicaţia
antineuropatică standard. O altă direcţie în terapia durerii neuropate a fost
discutată într-un workshop coordonat de Jennifer M. Laird (Canada), care a
prezentat rezultate experimentale la şoarece la care antagoniştii pentru
receptorii chemokimici (CCR2) au acţiune antinociceptivă. Aceste date au fost
preluate pentru studii clinice şi se află deja în faza a doua a cercetării, la
om.
În
domeniul cercetărilor privitoare la durerea
inflamatorie şi viscerală, au fost prezentate lucrări atât preclinice, cât şi
clinice, în care au fost evidenţiate efectele antinociceptive ale unor antagonişti
ai receptorului bradikininic şi ale receptorilor proteazici (PAR2). De fapt,
rolul proteazelor şi al receptorilor acestora în transmisia durerii viscerale şi
inflamatorii a fost evidenţiat doar în ultimii ani, cercetările fiind
efervescente, cu speranţa găsirii unor noi analgezice.
Numeroase
lucrări au fost dedicate descifrării mecanismelor de acţiune, dar şi utilizăriiopioizilor. Un grup de cercetători
spanioli (Arnau Hervera şi colab.) au adus date în sprijinul rolului
monoxidului de carbon, de reducere a activării gliale şi de potenţare a
efectelor morfinei la nivelul receptorilor opioizi µ. O dispută interesantă la
nivel multinaţional priveşte utilizarea opioizilor în terapia durerii cronice
oncologice şi non-oncologice. Cercetări efectuate în Marea Britanie au arătat că
medicii de familie posedă suficiente cunoştinţe pentru a prescrie şi monitoriza
tratamentele cu opioide pentru bolile non-canceroase. Din lucrare suntem
informaţi că aceşti medici au la dispoziţie dihidrocodeină, tramadol,
buprenorfină, morfină orală, oxicodon şi plasturi cu fentanil (după cum se
poate observa, o paletă mult mai generoasă decât cea din ţara noastră). Nu sunt
rare cazurile în care aceşti pacienţi sunt trataţi mai mult de un an fără a se
observa fenomene de adicţie. Mai prudenţi, medicii americani consideră, pe baza
unor studii epidemiologice, că este necesară observarea atentă a unor pacienţi
(cei cunoscuţi ca dependenţi de alte droguri sau cei cu tulburări psihice),
deoarece aceştia sunt predispuşi să abuzeze de opioide. De aceea, se recomandă
un examen psihologic înainte de a se trece la administrarea pe termen lung de
analgezice narcotice la acest tip de pacienţi (M. Sullivan, SUA). În concordanţă
cu rezultatele medicilor britanici sunt şi rezultatele obţinute de echipa lui
G. Vargas-Schaffer (Montréal, Canada) care, examinând rezultatele obţinute în
terapia durerii cronice non-canceroase la 279 de pacienţi, a observat la 76%
din aceştia rezultate pozitive şi un risc mic de adicţie, deşi unii pacienţi
aveau mai mult de şase ani de tratament.
În
acest context, nu pot să nu fac observaţia că, deşi au trecut şapte ani de la
promulgarea Legii nr. 339/2005, care permite tuturor medicilor să prescrie
opioide, implementarea ei în teritoriu este îngreunată de unele modificări
neinspirate ale normelor de aplicare, de teama medicilor de a prescrie, de
teama farmaciştilor de a deţine şi, nu în ultimul rând, de teama pacienţilor de
a îşi da consimţământul pentru un tratament cu opioide. Considerăm că este o
greşeală de neiertat faptul că, având o lege bună, ea nu este aplicată, ceea
ce face ca un număr mare de români să trăiască cu dureri greu de suportat.
Dincolo
de cercetările experimentale şi clinice privind terapia durerii, s-a putut
remarca şi o preocupare pentru aspectele
psihosociale ale acestei suferinţe. S-a subliniat faptul că durerile de
spate au, pe lângă impactul propriu-zis asupra pacientului, şi consecinţe
asupra vieţii de familie şi asupra costurilor (Chris J. Main, Marea Britanie).
O analiză făcută cu acest prilej a arătat că, la bolnavii operaţi de hernie de
disc, durerile revin în aproximativ doi ani, cam la 70% din cazuri, iar
revenirea la locul de muncă este posibilă într-un procent destul de mic. Se
apreciază că, acolo unde este posibil, operaţia trebuie evitată, iar pacientul
va fi tratat într-un centru specializat de terapie a durerii, în acest caz
procentul revenirii la vechiul loc de muncă fiind net superior.
Dintr-un
studiu efectuat de o echipă americană, care a vizat diferenţele rasiale în perceperea durerii (Vani A. Mathur şi
colab.), a rezultat că afro-americanii sunt mai sensibili în perceperea durerii
decât americanii caucazieni. Cercetarea a fost efectuată pe loturi de studenţi
voluntari, care au privit imagini cu pacienţi de diferite rase, suferind de
durere. Autorii conchid că sunt necesare mai multe studii pentru a înţelege
mecanismele care stau la baza acestor diferenţe.
O
comunicare inedită a fost cea în care s-a analizat rolul teatrului în acumularea cunoştinţelor despre durere (Jagdish
Chaturvedi, India). S-a plecat de la ideea că este dificil să simţi durerea,
dar şi mai dificil să o poţi explica. Autorii au lucrat cu două grupe de studiu
formate din rude ale pacienţilor şi din asistente medicale (câte 30 de persoane
în fiecare lot, rezultat din mixarea întâmplătoare a participanţilor). Unui
grup i s-a vorbit despre durere (cauze, mecanisme, analgezice, tratament)
prezentarea fiind efectuată de către doctori care au utilizat pentru expunere
metode convenţionale. Celălalt grup a fost sensibilizat pe aceleaşi subiecte
folosind jocuri, scenete, imagini, interpretate de personal medical antrenat
special. La sfârşitul prezentărilor, participanţii au completat teste pentru
verificarea cunoştinţelor, care cuprindeau 20 de întrebări cu răspunsuri
multiple, fiecare întrebare având valoarea unui punct. Testul a fost repetat
două săptămâni mai târziu. Rezultatele au fost surprinzătoare. Primul grup a
realizat punctajul de 13,7 la testul unu şi 8,3 la testul al doilea, în timp ce
celălalt grup (cu teatrul) a realizat 18,2 respectiv 17,5. Din analiza acestor
date reiese foarte clar că utilizarea metodelor teatrului pentru învăţarea cunoştinţelor
legate de durere s-a dovedit a fi mult mai eficientă pe termen lung decât
metoda clasică de prezentare.
Nu
putem încheia această prezentare fără a oferi câteva informaţii despre participarea românească. Deşi pe tabelul
de participanţi ai congresului erau menţionaţi 20 de români, în realitate cei
care au avut comunicări au fost mult mai puţini. Şcoala ieşeană de algeziologie
a fost prezentă cu opt comunicări atât din domeniul cercetărilor fundamentale,
cât şi din cel al terapiei durerii în clinică (B. Tamba, O. C. Mungiu şi
colab., Veronica Năstase-Bild şi colab., Teodora Alexa, Cătălina Bohotin şi
colab., Laura şi Constantin Ailioaie, Codrina Ancuţa şi colab.). Din Capitală,
am remarcat cercetările raportate de Violeta Ristoiu, Maria Luiza Flonta şi
colab., care desfăşoară de mai mulţi ani cercetări fundamentale de
algeziologie.
După
cum se poate observa, la acest congres au fost trecute în revistă şi analizate
multiplele faţete ale fenomenului algezic. Se poate conchide că există încă
multe de făcut pentru a se realiza un tratament adecvat al tuturor formelor de
durere şi că suntem încă departe de descoperirea acelui „glonţ magic“, cu
ajutorul căruia să învingem definitiv durerea şi suferinţa.
