Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  REUNIUNI  »  Congrese

Bolile cardiace ereditare, de la dovezi științifice la experiența clinică directă

Viața Medicală
Dr. Daniela PENEȘ vineri, 27 aprilie 2018
Viața Medicală
Dr. Alina POPA vineri, 27 aprilie 2018
Manifestarea „Zilele Institutului de Urgență pentru Boli Cardiovasculare «Prof. dr. C. C. Iliescu»”, organizată pe parcursul a două zile (2–3 aprilie), a prilejuit organizarea unei noi ediții a cursului anual dedicat bolilor cardiace ereditare, la care au participat peste 200 de persoane. Cursul a fost organizat de Clinica de cardiologie a Institutului, sub patronajul UMF „Carol Davila” și al Societății Române de Cardiologie (SRC). Directori de curs au fost conf. dr. Ruxandra Jurcuț și prof. dr. Carmen Ginghină. În acest an, cursul de o zi a adus informații din arii diverse ale geneticii cardiovasculare, organizatorii anunțându-și intenția de a continua această tradiție, cu diversificarea tematicii abordate.

Importanța geneticii în cardiologie

Cursul a fost structurat pe patru sesiuni, în care experți români și străini au prezentat date actuale, ce combină dovezile științifice cu experiența clinică directă. Prima sesiune, dedicată diagnosticului în bolile genetice, a fost deschisă de prof. dr. Eduard Apetrei, membru titular al Academiei de Științe Medicale. Prezentarea sa a fost definită de sintagma ,,Genetica este viitorul”, considerând că medicina personalizată va reprezenta cheia unui diagnostic și mai ales a unei conduite terapeutice corecte. Deși, în trecut, speranțe mari s-au pus în diagnosticul genetic al cardiomiopatiei hipertrofice, cunoașterea mutației genetice nu poate preveni boala și nici influența, deocamdată, tratamentul. Totuși, există alte boli a căror detaliere genetică poate conduce la tratamente țintite. Ca perspective, profesorul Apetrei a subliniat descoperirea celulelor stem pluripotente (PSCs), descoperite în anul 2012, pentru care Sir John B. Gurdon și Shinya Yamanaka au primit premiul Nobel pentru medicină. Acestea pot fi programate să se specializeze în orice tip de celule, inclusiv cardiomiocite, ducând la crearea unui nou concept, de medicină regenerativă.
Când ar trebui să ne gândim la cauze genetice în insuficiența cardiacă? Un răspuns în acest sens l-a oferit conf. dr. Ovidiu Chioncel, directorul Registrului român de insuficiență cardiacă. Dacă în urmă cu un deceniu se cunoșteau foarte puține lucruri despre genomul uman, actualmente se consideră atinsă o treime din cunoașterea genomică. În 2006, în urma studiului Framingham, s-a emis pentru prima oară ipoteza că descendenții pacienților cu insuficiență cardiacă vor dezvolta la rândul lor insuficiență cardiacă, cu un risc de 2,3 ori mai mare, fiind considerată prima informație valabilă asupra rolului geneticii în acest sindrom. Genetica în insuficiența cardiacă nu este simplă, deoarece vorbim despre un sindrom complex, arareori boala fiind monogenică. Ghidurile recomandă consiliere genetică, genotipare în unele situații și, ulterior, screening familial în cascadă. Ovidiu Chioncel a descris formele familiale de insuficiență cardiacă, oferind date despre prevalența diferitelor tipuri de cardiomiopatie. Cel mai frecvent tip de transmitere este cel autozomal dominant, iar cel mai rar – cel mitocondrial, în anumite forme de cardiomiopatie restrictivă. Din punctul de vedere al clinicianului, este important de definit care sunt semnele și simptomele de alarmă (red flags) care să recomande testarea genetică. Acestea sunt: infarctul miocardic acut la rude de gradul I la vârstă tânără (bărbați sub 55 de ani, femei sub 65 de ani), morți subite, inexplicabile, sincope recurente, neexplicate, insuficiență cardiacă la rude de gradul I de vârstă tânără, sub 60 de ani, sau transplant cardiac la rude de gradul I. De menționat că boala nu este exclusă atunci când mutația genetică nu este identificată.. Eforturile clinicienilor sunt îndreptate spre a găsi o legătură între genotip și fenotip, lucru deloc ușor de realizat.
O metodă de investigație în evaluarea cardiomiopatiilor genetice, cost-eficientă, utilizabilă și în urgență, este ecocardiografia. Suplimentar, utilizarea ecografiei tridimensionale permite o mai mare acuratețe a volumelor ventriculare, prin eliminarea asumpțiilor geometrice. Dr. Carmen Beladan, președinta Grupului de lucru de ecocardiografie și alte metode imagistice ale SRC, a prezentat importanța acestui tip de investigație, subliniind rolul ei în diagnostic și în evaluarea progresiei bolii. Totodată, aceasta reamintește importanța evaluării prin rezonanță magnetică cardiacă, standardul de aur în evaluarea volumelor ventriculare, care aduce informații valoroase despre structura miocardului sau existența fibrozei.
O expunere deopotrivă interesantă și complexă a sindromului Marfan de la copil la adult a fost realizată de prof. dr. Carmen Ginghină, șefa disciplinei de cardiologie din IUBCV, membră a Academiei de Științe Medicale și a Academiei Oamenilor de Știință din România. Ea a dezvoltat această temă, incluzând criterii de diagnostic clinic, imagistic, subliniind și importanța tratamentului farmacologic în împiedicarea progresiei bolii. De asemenea, aceasta s-a referit și la momentul propice pentru a interveni chirurgical în corecția dilatării aortice.
Primei sesiuni științifice i-a urmat lansarea cărții „Cardiomiopatii genetice – cazuri clinice comentate”, sub coordonarea Ruxandrei Jurcuț și a lui Carmen Ginghină. Cartea reprezintă o oglindă a activității Centrului de expertiză pentru boli cardiovasculare genetice rare (CEBCGR) din IUBCV „CC Iliescu” și a colaborării cu alte centre cu experiență din țară și străinătate. Prin cazuistica inclusă, cartea ilustrează cele mai importante elemente de diagnostic și management pentru diversele cardiomiopatii: hipertrofică sarcomerică sau fenocopii, aritmogenă de ventricul drept, dilatativă familială și alte forme rare.

Diagnosticarea cardiomiopatiei hipertrofice

Următoarea sesiune a fost deschisă de conf. dr. Ruxandra Jurcuț, coordonatoarea CEBCGR, care a prezentat criteriile de diagnostic diferențial în cardiomiopatia hipertrofică (CMH), atât cu cordul hipertensiv, cu cordul atletului, cât și cu alte fenocopii ale CMH. Aceasta a subliniat importanța identificării cardiomiopatiei hipertrofice prin prisma riscului de moarte subită, în special la adulții tineri, sportivi. Prezența semnelor și simptomelor de alarmă (modificări EKG specifice, prezența disfuncției longitudinale, diastolice sau subendocardice, a dilatării importante de cavități stângi) va plasa pacientul mai degrabă în zona patologică decât în zona cordului atletului. Este important de știut că, deși în literatură sunt rar descrise dimensiuni ale septului interventricular mai mari de 12 mm în cordul atletului, niciodată în studiile descrise nu se întâlnesc valori peste 16 mm. De asemenea, dilatarea de ventricul stâng nu trebuie acceptată ca normală dincolo de anumite valori-prag; în schimb, cea de atriu stâng, chiar moderată, poate să apară la 3% din subiecții atleți. Din punctul de vedere al deformării miocardice, există o diferență variabilă, mai ales pentru sporturile de anduranță sau mixte, unde se notează disfuncție miocardică longitudinală semnificativ scăzută. În caz de dubii diagnostice, în literatură se sugerează oprirea antrenamentului fizic timp de 3–6 luni și, ulterior, analiza parametrilor ecocardiografici.
Următoarele patologii incluse în această sesiune au fost inițial ilustrate prin cazuri clinice. Dr. Sebastian Militaru a prezentat un caz de boală Fabry, cunoscută inițial sub diagnosticul de CMH obstructivă și relevată de semnele de suspiciune asociată, al cărei diagnostic a dus la tratarea la timp și „salvarea” unei întregi familii. A urmat o conferință pe tema afectării cardiace în boala Fabry, în care conf. dr. Ruxandra Jurcuț a subliniat câteva dintre cele mai importante chei de diagnostic. Am aflat, astfel, că există o boală X-linkată cu transmitere autozomal recesivă, dar din cauza unui fenomen de lionizare, femeile cu boala Fabry pot exprima boala, chiar dacă uneori la o vârstă mai târzie decât bărbații și chiar mai sever. Organele cel mai afectate de absența enzimei alfa galactozidază A și, implicit, de depunerea globotriaosilceramidelor sunt țesutul nervos periferic, obiectivat clinic prin acroparestezii, sistemul nervos central prin AVC, țesutul cardiac, rinichii, tegumentele.
Acest proces de acumulare este unul lent, drept urmare este greu și rar diagnosticat înainte de adolescență. La acest moment sunt înregistrați peste 40 de pacienți cu boală Fabry în România, o parte din ei beneficiind de tratament de substituție enzimatică prin Programul național pentru bolile rare. Pentru aceasta a fost nevoie de alcătuirea unei echipe multidisciplinare, alcătuite din cardiolog, nefrolog, neurolog, pediatru și oftalmolog, așa cum s-a organizat pe platforma IUBCV de la Fundeni.
Invitat special al acestei sesiuni a fost prof. dr. Claudio Rapezzi, șeful Clinicii de cardiologie a Spitalului universitar din Bologna, Italia, ale cărui interese științifice sunt legate de amiloidoză, cardiomiopatii, insuficiență cardiacă. El definește amiloidoza cardiacă ca fiind o boală ce poate îmbrăca mai multe fețe, prin heterogenitatea depunerii de amiloid în diferite organe, o boală care se pare că nu este atât de rară pe cât s-ar crede și care beneficiază de oportunități terapeutice, deși are prognostic prost pe termen lung. Profesorul italian a expus diferitele abordări terapeutice care au la bază înțelegerea mecanismelor patogence – de la transplantul hepatic, care până nu demult era considerat ca unică soluție terapeutică, la patisiran sau inotersen, cu efect de „gene silencing”, la stabilizatoarele selective de TTR, precum tafamidis, sau chiar la terapia țintită imună, precum anticorpi anti-SAP sau anti-TTR. Acesta a menționat în mod particular că, din cauza existenței formelor „wild type” (senile) de amiloidoză TTR la vârstnici (reprezintă în jur de 15–20% din cauzele de insuficiență cardiacă cu fracție păstrată sau de stenoză aortică cu scăderea funcției sistolice), prevalența amiloidozei TTR este în creștere.

Bolile aritmice congenitale

Sesiunea de boli aritmice congenitale a debutat cu prezentarea doctorului Ahmad Amin din Amsterdam, managerul Rețelei europene de referință pentru boli cardiace rare și complexe (ERN GUARD-Heart, din care face parte și Centrul de expertiză de la IUBCV). El a făcut o trecere în revistă a principalelor sindroame aritmice familiale care pot genera moartea subită cardiacă (MSC), printre care: sindromul de QT lung, în a cărui etiologie sunt implicate 17 gene, sindromul Brugada (20 de gene), tahicardia/fibrilația ventriculară polimorfă catecolamin-indusă (6 gene), anomaliile de conducere izolate (NAV, bloc de ramură – 3 gene), sindromul de QT scurt (3 gene), torsada vârfurilor cu cuplaj scurt (o genă) și fibrilația ventriculară idiopatică (o genă).
Diagnosticul molecular în cadrul acestor afecțiuni se recomandă în momentul în care există un fenotip specific și un istoric de moarte subită cardiacă sub vârsta de 40 de ani. Mecanismele moleculare ale canalopatiilor menționate cuprind anomalii ale curenților de sodiu, potasiu și calciu de la nivel miocardic. O reducere a curenților de potasiu va genera alungirea potențialului de acțiune de la nivelul celulei miocardice, având ca rezultat alungirea intervalului QT. Există o mare variabilitate genetică în ceea ce privește curenții de repolarizare/depolarizare. Atât sindromul de QT lung, cât și Brugada sunt ilustrate prin cazuri și situații clinice, reflectând experiența clinică directă a dr. Ahmad Amin. Acesta subliniază faptul că apariția prepubertară a sindromului de QT lung (LQTS) corespunde predominant sexului masculin și LQTS1 (unul dintre cele zece tipuri de canalopatii), pe când LTQS2 apare cu precădere la sexul feminin, în perioada post-pubertară (16–18 ani). De asemenea, durata intervalului QTc constituie un puternic predictor al MSC – cu cât acesta este mai lung, cu atât riscul
evenimentelor cardiace este mai mare.
Tratamentul actual al sindroamelor de QT lung include ganglionectomie stelată stângă, betablocante, implant de pacemaker sau cardiodefibrilator (ICD), inclusiv varianta cu implantare subcutanată. Implantul unui ICD este recomandat în prevenția secundară, când pacientul a prezentat un stop cardiac resuscitat sau dacă terapia cu betablocante nu se dovedește a fi eficientă în prevenția evenimentelor cardiace.
Dr. Radu Ciudin, expert în electrofiziologie la IUBCV, a vorbit, în prezentarea sa, despre sindromul Brugada cu transmisie autozomal dominantă cu penetranță incompletă. Caracteristica principală a sindromului Brugada este modificarea EKG cu supradenivelare de segment ST persistentă sau cu apariție variabilă și risc de MSC. Tipul 1 presupune ascensionarea punctului J si supradenivelare de ST ≥ 2 mm, în „golf”, cu T negativ, modificări evidențiate în derivațiile V1-V3. Pentru diagnosticul pozitiv, este suficientă identificarea aspectului caracteristic într-o singură derivație precordială dreaptă sau inducerea acestuia prin blocada canalelor de sodiu (Ajmalină).
Totodată, acesta a accentuat importanța diagnosticului diferențial cu aspecte similare ECG: anomalii electrolitice, pericardită, infarct acut de miocard, embolie pulmonară și displazie aritmogenă de ventricul drept. Celelalte două tipuri trebuie și ele recunoscute. Sexul masculin este mai frecvent afectat, iar aspectul clinic al acestui sindrom include sincopă, tahicardie ventriculară polimorfă, fibrilație ventriculară la tineri fără boală structurală cardiacă. Se asociază cu fibrilație atrială în 15–30% din cazuri, iar complexele ventriculare premature ce pot apărea, cu originea în tractul de ejecție al ventriculului drept, cresc foarte mult riscul aritmic. Diagnosticul molecular este indicat în toate cazurile de tip 1 (indicație de clasa IIA), iar interpretările testului trebuie realizate sub consiliere genetică și de către un centru de expertiză în domeniu.
Dr. Sergiu Șipoș, cardiolog în cadrul Compartimentului de electrofiziologie și pacing al IUBCV, a vorbit despre sindromul de QT lung congenital, subliniind că între 10 și 40% din indivizii cu sindrom QT lung nu vor prezenta niciodată alungirea intervalului QT, în pofida existenței mutației, intervalul putând varia la diverse înregistrări EKG. Astfel, un interval QTc normal nu exclude sindromul de QT lung. De asemenea, probabilitatea de evenimente cardiace la pacienții asimptomatici este proporțional mai redusă, comparativ cu cei simptomatici.
Conferința sa a fost completată de o prezentare de caz susținută de dr. Leonard Mandeș. Acesta a descris un caz de sindrom de QT lung pediatric, care asocia crize epileptice generalizate, ce fuseseră interpretate ca boală neurologică, ele fiind însă expresia sincopelor aritmice ale pacientei. Este important de menționat afectarea neurologică în aceste cazuri, existând studii care atestă faptul că 17% din epilepsiile generalizate idiopatice sunt urmate de MSC.
Prezentarea care a încheiat această sesiune a fost susținută de dr. Andreea Velcea, medic specialist cardiolog în cadrul Clinicii de cardiologie a Spitalului Universitar de Urgență București, care a vorbit despre tahicardia ventriculară catecolaminergică. Este vorba de o boală rară care se transmite autozomal dominant, cu simptomatologie apărută în cursul efortului sau stresului emoțional. Ea poate debuta la vârste mici, în condițiile unui traseu electrocardiografic de repaus normal. În urma testului de efort ECG pot apărea complexe ventriculare premature care se pot organiza în bigeminism, ulterior putând genera tahicardie ventriculară polimorfă susținută și fibrilație ventriculară. De asemenea, în cursul testului de efort, poate apărea fibrilație atrială sau tahicardie atrială. Tratamentul acestui sindrom aritmic cuprinde modificări ale stilului de viață, tratament cu betablocante neselective (ideal nadolol sau propranolol) sau flecainidă.

Cardiopediatria genetică

Prima lucrare din cadrul sesiunii de cardiopediatrie genetică l-a avut ca lector pe profesorul Meral Kayikçioğlu, cardiolog și lipidolog la Facultatea de medicină a Universității Ege din Izmir, care a prezentat o serie de aspecte inedite ale hipercolesterolemiei familiale (HF). Această patologie are o frecvență mult mai mare decât se credea, fiind caracterizată de nivele foarte ridicate de colesterol total și LDL, ateroscleroză precoce și depuneri de colesterol la nivel cutanat, conjunctiv și vascular. Forma homozigotă include o valoare a colesterolului total de peste 500 mg/dl, cu afectare cutanată și tendinoasă înaintea vârstei de zece ani, cu boală coronariană cu debut în copilărie și cu stenoză aortică precoce. Forma heterozigotă presupune o valoare a colesterolului seric total între 350 și 500 mg/dl, prezența arcului cornean și a xantoamelor la nivelul tendonului achilian, iar instalarea afectării coronariene are loc între 30 și 60 de ani, fiind însoțită de scleroză aortică.
În absența terapiei, pacienții cu hipercolesterolemie familială prezintă un risc cu 20% mai mare de afectare coronariană precoce, comparativ cu populația generală. Ghidul ESC menționează că în prezența acestei boli nu mai este necesară estimarea riscului, ci se consideră că toți pacienții se încadrează la risc înalt de evenimente cardiovasculare. Mutațiile răspunzătoare pentru majoritatea formelor de HF sunt depistate la nivelul receptorului LDL (85–95%), mutații ale lipoproteinei Apo-B (5–10%) și mult mai rar mutații la nivelul genei PCSK9 (<5%). În absența accesului la testare genetică, se poate utiliza unul dintre scorurile consacrate de diagnostic, cum este „Dutch Lipid Score”.
Componenta monogenică în bolile cardiovasculare a fost abordată de prof. dr. Mircea Ioan Coman, președintele Grupului de lucru de boli cardiace congenitale al SRC și coordonatorul Centrului de expertiză pentru boli cardiace congenitale ale adulților de la IUBCV. El a făcut o trecere în revistă a bolilor cardiace congenitale cu determinism monogenic, acestea având o incidență de aproximativ 0,8% din totalul de născuți vii și de o treime din toate anomaliile congenitale. Majoritatea acestor boli cardiace apar consecutiv mutațiilor sporadice la pacienți non-sindromici. Profesorul Coman a descris pe rând sindromul Adams-Oliver, Kabuki, Noonan și altele, menționând că variabilitatea fenotipică și a penetranței sugerează că bolile cardiace congenitale sunt rezultatul unei eredități multifactoriale.
În continuare, dr. Ioana Ghiorghiu, medic primar pediatru și specialist cardiolog la Spitalul Clinic de Copii „Dr. Victor Gomoiu”, a vorbit despre afectarea cardiovasculară în trisomii, cu accent pe sindromul Down, cea mai frecventă cauză de retard intelectual și anomalii congenitale asociate. Această afectare cardiacă include: defect septal ventricular sau atrial, duct arterial patent, canal atrioventricular, hipertensiune pulmonară. O treime din pacienții adulți cu sindrom Eisenmenger au și sindrom Down. În plus, pacientul cu sindrom Down dezvoltă mai precoce hipertensiune arterială pulmonară, comparativ cu pacienții neafectați de boala cardiacă congenitală. În acest sens, Ioana Ghiorghiu a subliniat importanța diagnosticului și a tratamentului precoce al defectelor structurale intracardiace. Un studiu relativ recent încearcă să explice particularitățile structurale, genetice și moleculare ale sindromului Down, evidențiind un polimorfism al genei e-NOS ca explicație a hipertensiunii pulmonare precoce. Pe de altă parte, supraexpresia unor gene corespunzătoare cromozomului adițional 21 conferă un relativ profil protector față de ateroscleroză.
Aceasta a subliniat și importanța screeningului prenatal prin testul quad în al doilea trimestru de sarcină. Tehnicile inovative, care sunt disponibile și în România, sunt detecția și analiza ADN-ului fetal din plasma maternă, cu o rată de detecție a sindromului Down de 98%, combinate cu o asistare completă a cuplului parental, care va avea indicație de consiliere genetică și psihologică.
În încheierea cursului, dr. Eliza Cinteză, medic primar pediatrie și specialist cardiologie la Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii „M. S. Curie”, a prezentat o serie de particularități ale CMH la copii. Prevalența acestei afecțiuni în populația pediatrică înregistrează o rată de 3–5 cazuri pe an la un milion de copii, fiind o boală foarte rară (spre deosebire de CMH la adulți). Substratul genetic presupune mutații „de novo” sau transmitere autozomal dominantă cu penetranță și expresie variabilă. Genele afectate codifică proteine care intră în structura sarcomerului miocardic – actina, miozina, tropomiozina –, având drept consecință dispoziția anarhică a fibrelor, generând hipertofie și fibroză miocardică. Însă 35% din cazurile de CMH pediatric sunt urmarea anomaliilor metabolice sau asocierii acestora în sindroame genetice. Eliza Cinteză a subliniat importanța diferențierii CMH ereditar de formele non-familiale de hipertrofie – obezitate, amiloidoză, cord atletic –, forma neonatală la nou-născuții din mame diabetice. Ecocardiografia în cazurile de CMH la copii trebuie să evidențieze un criteriu de grosime a peretelui >2 SD peste medie. Tratamentul este în mare măsură asemănător cu cel al formelor adulte, dar trebuie să țină cont de particularitățile de vârstă și dezvoltare ulterioară a copiilor. El include măsuri generale, terapie medicamentoasă, chirurgicală și implant de pacemaker/ICD.
 

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 de lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC