Introducere

La 11 martie 2020, Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) a declarat că infecţia cu SARS-CoV-2 a devenit pandemică.

La nivel global, până în mai 2021 au fost confirmate peste 158 de milioane de cazuri de COVID-19 și peste 3 milioane de decese asociate COVID-19¹.

În România, până în mai 2021, au fost confirmate 1 milion de cazuri de COVID-19 și aproximativ 29.000 de decese asociate COVID-19².

Afectarea hepatică exprimată de obicei prin citoliză hepatică este raportată în medie la 50% dintre pacienţii spitalizaţi pentru COVID-19.

Factorii de risc pentru dezvoltarea unor forme severe de COVID-19 includ vârsta înaintată și o serie de comorbidităţi:

Diabetul zaharat de tip 2;

Obezitatea (IMC >30); Sindromul metabolic +/- NAFLD;

Bolile cardiovasculare cronice; 

Bolile pulmonare cronice;

Bolile hepatice cronice;

Bolile renale cronice;

Bolile onco-hematologice;

Statusul post-transplant.

Afectarea hepatică în infecţia cu SARS-CoV-2:

Afectarea hepatică din COVID-19 nu are semne clinice specifice, fiind obiectivată prin prezenţa sindromului de citoliză hepatică, care este frecvent raportat, fiind întâlnit la aproximativ jumătate dintre cazurile spitalizate, cu limite cuprinse între 14 -76%^3-5;

Sindromul de citoliză hepatică a fost raportat în proporţii similare, indiferent dacă pacientul avea sau nu boli hepatice preexistente⁶;

Afectarea hepatică a fost identificată mai frecvent la bărbaţi, la pacienţii vârstnici și la pacienţi cu indice de masă corporală mare (IMC>30)⁷, predominând la pacienţii cu formă severă sau critică de COVID-19.

Mecanismele patogenice posibil implicate în afectarea hepatică din COVID-19:

SARS-CoV-2 poate avea acţiune citotoxică directă asupra ficatului, fie prin replicarea virală în hepatocite/colangiocite, fie prin inducerea necrozei sau apoptozei celulare. Argumentele în favoarea acestei ipoteze sunt: hepatocitele și colangiocitele posedă receptori specifici pentru SARS-CoV-2 (receptorii enzimei angiotensinei 2 – ACE2); afectarea hepatică este prezentă încă de la internare, înainte de administrarea unui tratament hepatotoxic; în 68% dintre probele de biopsie hepatică recoltate post-mortem de la pacienţi cu
COVID-19 s-a detectat SARS-CoV-2; 

Sindromul de răspuns inflamator sistemic din COVID-19 poate antrena o reacţie hepatică nespecifică, instalată în a 2-a săptămână de boală, în paralel cu „furtuna de citokine”;

Exacerbarea unei afecţiuni hepatice preexistente, cum ar fi: infecţia cronică cu VHB sau VHC, steatoza/steatohepatita non-alcoolică, steatohepatita alcoolică etc. Tratamentele imunosupresoare (corticosteroizi, tocilizumab) utilizate în COVID-19 pot determina o reactivare a unei infecţii cronice cu VHB;

Hepatotoxicitatea medicamentelor utilizate în COVID-19 și interacţiunile medicamentoase care pot conduce la cumularea sau potenţarea hepatotoxicităţii; 

Hipoxia, șocul și insuficienţa multiplă de organ din formele critice de COVID-19.

Afectarea hepatică în COVID-19 - diagnostic și evaluare:

Citoliza hepatică apare de obicei în a 2-a săptămână de evoluţie a COVID-19 și este deseori prezentă încă de la internare.

Pacienţii nu prezintă simptome clinice specifice.

Biologic: creșterea valorilor ALT și AST este frecvent întâlnită în COVID-19 (14-76% dintre cazurile spitalizate), în timp ce creșterea valorilor bilirubinei este mult mai rar raportată (10% dintre cazurile spitalizate). Creșterea valorilor GGT este raportată în jumătate dintre cazuri, în timp ce valorile fosfatazei alcaline sunt de obicei normale⁹.

Citoliza hepatică poate persista o perioadă lungă de timp, astfel încât deseori la externare pacienţii prezintă încă valori crescute ale ALT și AST.

Implicaţiile clinice ale afectării hepatice din COVID-19 sunt variabile, motiv pentru care se recomandă monitorizarea pe termen lung post-COVID-19 a pacienţilor care au avut afectare hepatică, pentru a documenta evoluţia ulterioară a acesteia.

De exemplu, s-a observat că pacienţii cu obezitate și NAFLD au avut un risc mai mare de evoluţie către o formă severă de COVID-19 și au prezentat o excreţie virală prelungită¹⁰.

De aceea, se consideră că monitorizarea și tratarea tulburărilor metabolice pot reduce riscul de evoluţie nefavorabilă a COVID-19¹⁰.

Abordarea pacienţilor cu COVID-19 care prezintă afectare hepatică

Este foarte importantă identificarea cauzei/cauzelor afectării hepatice:

Hepatotoxicitatea tratamentului administrat în COVID-19 și interacţiunile medicamentoase;

Screening pentru prezenţa unei hepatite virale (infecţie cu HBV, VHC, VHD, HEV, HAV etc.);

Exacerbarea bolii hepatice preexistente care poate nu era cunoscută (NAFLD, boală hepatică asociată consumului de alcool, boală hepatică autoimună, hepatite cronice virale etc.);

Citotoxicitatea hepatică a SARS-CoV-2;

Inflamaţia sistemică din cadrul COVID-19 (PCR, IL-6, feritina).

Principalele măsuri care pot fi adoptate la pacientul cu citoliză hepatică în COVID-19 sunt:

Prevenirea prin vaccinare a infectării cu SARS-CoV-2 la pacienţii cu boli hepatice preexistente;

Limitarea utilizării medicamentelor cu potenţial hepatotoxic la pacienţii cu boli hepatice subiacente;

Utilizarea medicamentelor cu efect hepatoprotector dovedit în studii clinice la pacienţii cu afectare hepatică (citoliză hepatică) asociată
COVID-19;

La pacienţii cu factori de risc pentru hepatocitoliză (obezitate, hipertensiune arterială, diabet zaharat tip 2, dislipidemie) se va lua în considerare administrarea de medicamente hepatoprotectoare;

Tratamentul hepatoprotector trebuie iniţiat precoce, imediat după decelarea citolizei hepatice;

Evitarea utilizării suplimentelor alimentare în locul medicamentelor hepatoprotectoare, deoarece suplimentele alimentare nu sunt evaluate prin studii clinice randomizate, ele putând avea uneori chiar potenţial hepatotoxic cu afectarea suplimentară a funcţiei hepatice;

La pacienţii cu leziuni hepatice induse medicamentos se recomandă: întreruperea tratamentului toxic hepatic sau reducerea dozelor de medicamente hepatotoxice și administrarea de medicamente hepatoprotectoare;

Pentru pacienţii cu boli hepatice cronice subiacente (hepatită cronică VHB sau VHC) este important să se continue tratamentul antiviral al acestora, în special la cei care necesită corticoterapie asociată sau nu cu terapie imunomodulatoare (tocilizumab);

Pacienţii cu afectare hepatică asociată COVID-19 trebuie să fie monitorizaţi după externare la 1- 3  sau 6 luni, în funcţie de evoluţia pacientului, cu continuarea tratamentului medicamentos hepatoprotector și evitarea hepatotoxicelor, inclusiv a alcoolului.

Scopul tratamentului hepatoprotector este reprezentat de ameliorarea funcţiei hepatice, normalizarea valorilor ALT/AST, rezoluţia leziunilor histologice cu diminuarea riscului de evoluţie spre forme severe.

Recomandările sunt de a utiliza medicamente cu efecte antioxidante și antiapoptotice dovedite (fosfolipide esenţiale, vitamina E etc.),de stabilizare și protecţie a membranei hepatocitare (fosfolipide esenţiale, silimarină etc.) și cu efect antifibrotic (silibinum, fosfolipide esenţiale etc.).

Aceste medicamente si-au dovedit în numeroase studii clinice eficacitatea pe termen lung în ameliorarea funcţiei hepatice, normalizarea valorilor ALT/AST, diminuarea progresiei leziunilor hepatice, susţinerea regenerării hepatice și diminuarea riscului de evoluţie către forme severe de boală.

Acest material a fost dezvoltat în cadrul Consiliului Consultativ al experţilor organizat în data de 20 mai 2021, cu sprijinul companiei Sanofi.

EXPERŢI:

Profesor Dr. Victoria Aramă – UMF „Carol Davila”, București

Profesor Dr. Anca Georgescu – UMF „George Emil Palade”, Târgu Mureș

Profesor Dr. Egidia Gabriela Miftode – UMF „Grigore T. Popa”, Iași

Profesor Dr. Mihaela Cătălina Luca – UMF „Grigore T. Popa”, Iași

Conferenţiar Dr. Mihaela Lupșe – UMF „Iuliu Haţieganu,” Cluj-Napoca

Conferenţiar Dr. Simin Florescu – UMF „Carol Davila”, București

Șef lucrări Dr. Virgil Musta – UMF „Victor Babeș”, Timișoara

Această scrisoare metodologică are acordul Societăţii Naţionale Române de Boli Infecţioase.