Vă prezentăm o serie de consideraţii legate de tratamentul cancerului pulmonar NSCLC, responsabil de 80% dintre neoplaziile acestui organ.
Cu mai bine de o sută de ani în urmă, Paul Ehrlich a propus ipoteza conform căreia transformarea aberantă a celulelor normale este un proces inerent și comun, dar sistemul imun al gazdei le împiedică să dea naștere unui proces tumoral malign (1). Ulterior, această ipoteză a fost rafinată și configurată ca ipoteza imunoeditării cancerului, cunoscută ca teoria celor trei „E”: eliminare, echilibru și evadare (2).
În urma transformării maligne, celulele devin capabile să sintetizeze antigene tumorale. În condiţii normale, sistemul imun le poate recunoaște ca „non-self” și le elimină. În anumite situaţii, se stabilește un echilibru, prin aceea că sistemul imun nu mai este capabil să eradicheze complet celulele maligne. În cele din urmă, o parte dintre aceste celule vor fi capabile să evadeze de sub supravegherea imună și vor dezvolta cancere clinic semnificative (3).
În anul 2018, Premiul Nobel pentru Medicină a fost atribuit lui James Allison și Tasuku Honjo pentru cercetările legate de descrierea rolului crucial jucat de inhibitorii „checkpoint” (ICI) în homeostazia sistemului imun. Mai precis, cei doi au descris modul în care interacţiunea B7/CTLA-4 și, respectiv, PD-1/PD-L1 pot induce inhibiţia și/sau apoptoza celulelor T (4).
În cazul tumorilor maligne, angajarea mecanismelor inhibitorii mai sus menţionate pot induce epuizarea celulelor T efectoare, ceea ce generează toleranţă imună și, în cele din urmă, evadarea celulelor maligne.
Pe de altă parte, anticorpii monoclonali anti CTLA-4 și anti PD-1/PD-L1 (IO) sunt capabili să revigoreze celulele T epuizate și să restabilească activitatea antitumorală mediată imun (5). Acest „background” biologic a stat la baza dezvoltării imunoterapiei, care, în prezent, domină cu autoritate spectrul terapeutic al tumorilor maligne.
Referitor la tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular (NSCLC) în stadiile rezecabile, imunoterapia a fost evaluată în trei circumstanţe majore: post-operator (adjuvant), preoperator (neoadjuvant) și peri-operator (neoadjuvant + adjuvant) (Tabelele 1, 2, 3).
După cum se poate observa, sunt comunicate rezultate pozitive pentru toate cele trei strategii utilizate. În cele ce urmează voi face unele consideraţii legate de
întrebări ce pot fi formulate.
■ Este utilă imunoterapia în stadiile iniţiale NSCLC cu mutaţii EGFR și ALK?
Nu. Această subcategorie beneficiază de tratamente adjuvante „targetate”, cu eficienţă dovedită în studiile randomizate de fază 3: ADAURA și ALINA (13,14).
■ Cum alegem între diversele strategii?
Răspunsul la întrebare este dificil, având în vedere că toate strategiile evaluate au prezentat rezultate pozitive în privinţa principalelor end-pointuri, interval liber de boală (DFS) și interval liber de evenimente (EFS). Putem face, totuși, unele consideraţii în sfera biologică.
Principalul argument al strategiei adjuvante îl reprezintă opţiunea chirurgiei imediate, cu evitarea riscului de progresie, respectiv trecerea tumorii în stadii nerezecabile (varianta posibilă în strategia
neoadjuvantă). Totodată, administrarea tratamentului asupra unei mase tumorale reduse asigură o mai mare eficienţă a acestuia (aspect valabil pentru chimioterapie).
Pe de altă parte, în settingul neoadjuvant, tumora intactă asociată unui drenaj limfatic necompromis poate oferi un beneficiu mai mare. Acest aspect este mai relevant în combinaţiile chimio-imunoterapie (IO+CT), deoarece chimioterapia poate contribui la o eliberare crescută a neo-antigenelor și, ca atare, ar induce o amorsare mai eficientă a celulelor T (15). Răspunsul final la această întrebare va fi posibil numai după ce datele de supravieţuire vor putea fi comparate.
■ Cât de importantă este expresia PD-L1?
Valoarea expresiei PD-L1 în practica curentă va fi dictată de criteriile de înregistrare ale Agenţiei Europene pentru Medicamente (EMA) pentru diversele strategii și medicaţii.
■ Care este valoarea determinării remisiunii complete histopatologice (pCR) și a remisiunii patologice majore (MPR)?
Luate împreună, MPR și pCR par a fi surogate bune pentru EFS, dar rămâne de validat dacă reprezintă surogate și pentru OS (supravieţuire generală - n.red). Susţinătorii OS ca singurul obiectiv valid pentru studiile neoadjuvante iau în considerare toxicităţile potenţiale, la care pacienţii complet rezecaţi pot fi expuși inutil, având în vedere că o parte dintre ei sunt vindecaţi în urma intervenţiei chirurgicale. Oponenţii citează argumentul că disponibilitatea terapiilor eficiente în contextul bolii avansate face ca beneficiul final OS să fie greu demonstrabil din cauza diluării efectului neoadjuvanţei în urma intervenţiilor ulterioare.
■ Care este valoarea monitorizării ADN-ului tumoral circulant (ctDNA)?
Valoarea determinării dinamicii ctDNA pentru escaladarea/de-escaladarea tratamentelor neo/adjuvante necesită validare în studii prospective randomizate (19).
■ Există o diferenţă de eficacitate în stadiul II faţă de stadiul IIIA?
Este rezonabil să concluzionăm că tratamentul adjuvant sau cel neoadjuvant se poate administra atât în stadiile II, cât și IIIA, conform cu indicaţia EMA (16-18).
■ Este superior tratamentul perioperativ în comparaţie cu tratamentul exclusiv neoadjuvant (cu alte cuvinte, este necesară administrarea postoperatorie a imunoterapiei odată ce s-a administrat deja preoperator?)?
Până în prezent nu a fost confirmată superioritatea strategiei perioperatorii faţă de cea neoadjuvantă. În ce măsură obţinerea pCR sau a MPR ca urmare a neoadjuvanţei, ctDNA clearence sau o anume semnătură genomică poate reprezenta o modalitate discriminatorie rămâne de clarificat
în studiile clinice următoare.
Bibliografie
1. Ehrlich P. Ueber den jetzigen stand der karzinomforschung nederlandsch tijdschrift voor geneeskunde. Ned Tijdschr voor Geneeskd. 1909;5:273-90
2. Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004;22(1):329-60
3. Mittal D, Gubin MM, Schreiber RD, Smyth MJ. New insights into cancer immunoediting and its three component phases – elimination, equilibrium, and escape. Curr Opin Immunol. 2014;27:16-25
4. Wolchok J. Putting the immunologic brakes on cancer. Cell. 2018;175(6):1452-4
5. Wherry EJ. T Cell exhaustion. Nat Immunol. 2011;12(6):492-9
6. Felip E, Altorki N, Zhou C, Csőszi T, Vynnychenko I, Goloborodko O, Luft A, Akopov A, Martinez-Marti A, Kenmotsu H, Chen YM, Chella A, Sugawara S, Voong D, Wu F, Yi J, Deng Y, McCleland M, Bennett E, Gitlitz B, Wakelee H. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomized, multicentre, open-label, phase 3 trial. The Lancet. 2021;398(10308):1344-1357
7. O’Brien M, Paz-Ares L, Marreaud S, Dafni U, Oselin K, Havel L, Esteban E, Isla D, Martinez-Marti A, Faehling M, Tsuboi M, Lee JS, Nakagawa K, Yang J, Samkari A, Keller SM, Mauer M, Jha N, Stahel R, Besse B, Peters S. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomized, triple-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1274-1286
8. Forde PM, Spicer J, Lu S, Provencio M, Mitsudomi T, Awad MM, Felip E, Broderick SR, Brahmer JR, Swanson SJ, Kerr K, Wang C, Ciuleanu TE, Saylors GB, Tanaka F, Ito H, Chen KN, Liberman M, Vokes EE, Taube JM, Dorange C, Cai J, Fiore J, Jarkowski A, Balli D, Sausen M, Pandya D, Calvet CY, Girard N. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-1985
9. Provencio M, Nadal E, Insa A, García-Campelo MR, Casal-Rubio J, Dómine M, Majem M, Rodríguez-Abreu D, Martínez-Martí A, De Castro Carpeño J, Cobo M, López Vivanco G, Del Barco E, Bernabé Caro R, Viñolas N, Barneto Aranda I, Viteri S, Pereira E, Royuela A, Casarrubios M, Salas Antón C, Parra ER, Wistuba I, Calvo V, Laza-Briviesca R, Romero A, Massuti B, Cruz-Bermúdez A. Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer (NADIM): an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(11):1413-22. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30453-8
10. Cascone T, Awad MM, Spicer JD, He J, Lu S, Sepesi B, Tanaka F, Taube JM, Cornelissen R, Havel L, Kuzdzal J, Petruzelka LB, Wu L, Pujol JL, Ito H, Coronado Erdmann C, Sathyanarayana P, Meadows-Shropshire S, Provencio Pulla M. LBA1 CheckMate 77T: Phase III study comparing neoadjuvant nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs neoadjuvant placebo plus chemo followed by surgery and adjuvant NIVO or placebo for previously untreated, resectable stage II–IIIb NSCLC. Ann Oncol 2023;34(2):S1295
11. Spicer JD, Gao S, Liberman M, Kato T, Tsuboi M, Lee S, Chen K, Dooms C, Majem M, Eigendorff E, Martinengo G, Bylicki O, Garassino MC, Rodriguez Abreu D, Chaft J, Novello S, Yang J, Keller SM, Samkari A, Wakelee H. LBA56 - Overall survival in the KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol. 2023;34(suppl_2):S1254-S1335. doi: 10.1016/annonc/annonc1358
12. Heymach JV, Harpole D, Mitsudomi T, Taube JM, Galffy G, Hochmair M, Winder T, Zukov R, Garbaos G, Gao S, Kuroda H, You J, Lee K-Y, Antonuzzo L, Aperghis M, Doherty GJ, Mann H, Fouad TM, Reck M. (2023) AEGEAN: A phase 3 trial of neoadjuvant durvalumab + chemotherapy followed by adjuvant durvalumab in patients with resectable NSCLC. Cancer Res, 83(8_Supplement), CT005
13. Tsuboi M, Herbst RS, John T, Kato T, Majem M, Grohé C, Wang J, Goldman JW, Lu S, Su WC, de Marinis F, Shepherd FA, Lee KH, Le NT, Dechaphunkul A, Kowalski D, Poole L, Bolanos A, Rukazenkov Y, Wu YL, for the ADAURA Investigators. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023;389:137-47
14. Solomon BJ, Ahn JS, Dziadziuszko R, Barlesi F, Nishio M, Lee DH, Lee J, Zhong W, Horinouchi H, Mao W, Hochmair MJ, de Marinis F, Migliorino MR, Bondarenko I, Lohmann TO, Xu T, Cardona Gavaldon A, Bordogna W, Ruf T, Wu Y. ALINA: Efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol. 2023; 34 (suppl_2): S1254-S1335
15. Liu J, Blake SJ, Yong MCR, Harjunpää H, Ngiow SF, Takeda K, Young A, O'Donnell JS, Allen S, Smyth MJ, Teng MWL. Improved Efficacy of Neoadjuvant Compared to Adjuvant Immunotherapy to Eradicate Metastatic Disease. Cancer Discov. 2016;6(12):1382–99
16. European Medicines Agency. Tecentriq (atezolizumab) - Summary of Product Characteristics. [Online]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/tecentriq
17. European Medicines Agency. Keytruda (pembrolizumab) - EPAR - Product Information. [Online]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/keytruda-epar-product-information_en.pdf
18. OncLive. EMA Recommends Approval of Neoadjuvant Nivolumab + Chemotherapy in Resectable NSCLC. [Online]. Available from: https://www.onclive.com/view/ema-recommends-approval-of-neoadjuvant-nivolumab-chemotherapy-in-resectable-nsclc
19. Garassino M, Invited discussant LBA 1 and LBA 2, ESMO 2023. Available from: https://cslide.ctimeetingtech.com/play/aL2403sx03aR
Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.
Da, sunt de acord Aflați mai multe