Ars Medici

Imunodeficienţele primare ale anticorpilor la adulţi – noi perspective de diagnostic şi terapie în România

de Dr. Nicolae MIRON, Dr. Irena MANEA, Dr. Vasile FELDRIHAN, Prof. dr. Victor CRISTEA, Conf. dr. Ioana BERINDAN-NEAGOE - apr. 26 2013

În perioada 22–29 aprilie, este marcată Săptămâna mondială a imunodeficienţelor primare, al cărei mesaj, destinat profesioniştilor şi autorităţilor din domeniul medical, este „Testează! Diagnostichează! Tratează!“. Cu acest prilej, publicăm un amplu articol privind imunodeficienţele primare la adulţi, precum şi despre perspectivele diagnostice şi terapeutice ale acestora în ţara noastră. Semnează: dr. Nicolae Miron, dr. Irena Manea, dr. Vasile Feldrihan, conf. dr. Ioana Berindan-Neagoe, prof. dr. Victor Cristea.

Imunodeficienţele primare sunt recunoscute în mediul medical pentru complexitatea clinică şi dificultăţile de diagnostic şi terapie pe care le generează. Suntem obişnuiţi să le întâlnim la copii şi să facă obiectul de activitate al unor pediatri dedicaţi, în centre medicale terţiare cu experienţă. Datorită eforturilor de dezvoltare a imunologiei în lume, precum şi datorită avansului tehnologic, care permite evaluări de fineţe ale sistemului imunitar, se conturează tot mai clar ideea că imunodeficienţele primare sunt o patologie care priveşte şi populaţia adultă.

Se recunoaşte astăzi faptul că aproape 50% din totalul imunodeficienţelor primare (IDF) se manifestă în rândul persoanelor trecute de 18 ani, fie datorită supravieţuirii copiilor trataţi corect, fie din cauza debutului tardiv, la vârstă matură, al acestor maladii genetice¹ (fig. 1).

IDF sunt încadrate în rândul bolilor rare, situaţie justificată de prevalenţa scăzută, estimată la 1:2.000 de locuitori¹. În calitate de imunologi care activează într-un centru medical pentru adulţi, ne confruntăm cel mai frecvent cu IDF ale producţiei de anticorpi, care reprezintă, conform ultimelor rapoarte ale Societăţii Europene pentru Imunodeficienţe (European Society for Immunodeficiencies – ESID), 56,14% din totalul IDF cuprinse în registrul de pacienţi al acestei asociaţii profesionale². Prevalenţa IDF raportată de diversele naţiuni europene în registrul ESID variază destul de mult de la est la vest (0,06 pentru România, 5,63 pentru Franţa), dar credem că nu există explicaţii genetice sau de mediu care să justifice această discrepanţă, ci mai probabil este rezultatul unui efort de diagnostic şi de cuprindere net mai bună, a acestor bolnavi, în cadre instituţionalizate, în ţările occidentale.

IDF apar prin mutaţii genetice, care pot afecta teoretic fiecare moleculă sau celulă implicată în răspunsul imunitar. În literatură există deja descrise peste 200 asemenea entităţi, clasificate în opt mari grupe³ (tabelul 1).

Cea mai cuprinzătoare este grupa imunodeficienţelor predominant ale anticorpilor, din care la adulţi se manifestă mai ales imunodeficienţa comună variabilă

(IDCV), în fond un grup heterogen (genotipic şi fenotipic) de imunodeficienţe umorale, caracterizate prin prezenţa hipogamaglobulinemiei, cu afectarea a cel puţin două tipuri de imunoglobuline (IgA şi IgG), în condiţiile unui număr normal sau scăzut de limfocite B (tabelul 2).

IDCV cunoaşte două vârfuri de incidenţă, în prima şi a patra decadă de viaţă (fig. 2), având o prevalenţă estimată de 1:25.000 – 1:60.000 locuitori. Diagnosticul se face peste vârsta de 2 ani, caracteristică fiind instalarea bolii după o perioadă de funcţionare normală a producţiei de anticorpi. Cauzele cele mai frecvente ale acestei

îmbolnăviri sunt reprezentate de anomalii ale speciilor limfocitare T şi B. Ele se referă la defecte care cel mai adesea conduc la o cooperare deficitară a celor două tipuri celulare în edificarea unui răspuns imunitar (tabelul 3)⁴.

Terapia IDCV, ca de altfel a tuturor IDF cu scăderea producţiei de anticorpi, se face prin administrarea de imunoglobuline policlonale în scop substitutiv. Există condiţionări comerciale pentru administrare intravenoasă, la care se adaugă în ultima perioadă formulări cu concentraţii variabile – între 10 şi 20% – pentru infuzii subcutanate. Dozele variază între 200 şi 800 mg/kgc/lună, orientate pentru obţinerea unor

simptome infecţioase cât mai reduse, dar care pot controla şi fenomenele de autoimunitate care se asociază frecvent la tabloul clinic al acestor pacienţi.

O premieră pentru sistemul sanitar de la noi o reprezintă înfiinţarea, în anul 2011, a unui program naţional dedicat susţinerii terapiei cu imunoglobuline pentru pacienţii adulţi cu IDF umorale, ca o continuare a programului similar pediatric. Acest program este deja extins în 15 unităţi spitaliceşti din ţară şi se doreşte

includerea a cât mai multor spitale judeţene, pentru a asigura o bună acoperire la nivel naţional a asistenţei medicale pentru pacienţii cu IDF. Ca o consecinţă, numărul de bolnavi pe care îi avem în observaţie este într-o continuă creştere şi ne propunem să prezentăm aici patru cazuri de IDCV aflate în evidenţa clinicii noastre, sugestive pentru problematica clinică şi de laborator pe care o impun astfel de îmbolnăviri.

• Primul caz este al unei femei de 55 de ani, care se prezintă pentru deficit imun umoral asociat cu boala BehÎet familială, polineuropatie postherpetică şi diabet secundar cortizonic. Arborele genealogic ne arată prezenţa unei consanguinităţi în familie (fig. 3), care a condus la sumarea unor mutaţii genetice producătoare ale acestei discrazii imunologice complexe.

Cazuri familiale de boală BehÎet au mai fost descrise în literatură, în special în ţări din Asia sau bazinul Mediteranei, fiind asociate cu alela HLA-B51, cu mutaţii ale genelor ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1) sau MEFV (Familial Mediterranean Fever). Pacienta noastră a prezentat o creştere a LT helper (CD3+CD4+), cu creşterea importantă (peste 4) a raportului CD4/CD8, anomalii corelate cu patologia autoimună asociată (fig. 4).

• Cel de-al doilea caz, al unei femei de 48 de ani, prezintă o agregare familială pentru IDCV la o pacientă cu artrite septice postinfiltraţii cortizonice şi terapie cu azatioprină (fig. 5). Manifestările articulare asociate imunodeficienţei au fost interpretate iniţial, într-un alt serviciu medical, ca poliartrită reumatoidă. După întreruperea medicaţiei imunosupresoare şi administrarea de IgG intravenos, simptomele articulare s-au remis cvasicomplet. Deşi majoritatea cazurilor de IDCV sunt sporadice, până la 10–20% sunt familiale, iar 80% din acestea prezintă o transmitere autozomal dominantă. În cazurile de IDCV cu agregare familială, este frecventă situaţia în care descendenţii prezintă deficit selectiv de IgA. Dintre aceşti descendenţi, o parte vor progresa spre IDCV. Cazul nostru reflectă această situaţie, pledând pentru existenţa unui defect genetic comun, cu fenotip imun variabil.

Anumite categorii de pacienţi cu IDCV prezintă, pe lângă deficitul de anticorpi, şi defecte celulare asociate, vizând limfocitele T sau celulele dendritice. Pacienta noastră prezintă în acest sens o perturbare a raportului CD4/CD8 (crescut) (fig. 6), cu creşterea procentului de LT CD8+ şi reducerea LT CD4+. Aceste anomalii au mai fost descrise la un subset de pacienţi cu IDCV. Activarea şi diferenţierea LB este dependentă de ajutorul limfocitelor T helper CD4+. Deficitul LT helper va conduce, prin urmare, la răspunsuri deficitare ale LB T-dependente, cu scăderea secundară a producţiei de anticorpi. Pacienta mai

prezintă şi un procent aproape subliminal al LB, care poate fi urmarea unui defect intrinsec al celulei B sau a stimulării insuficiente prin LT helper.

• Cel de-al treilea caz la care ne-am oprit este al unui tânăr de 18 ani, diagnosticat cu IDCV asociată cu rinoconjunctivită alergică. Pacientul provine dintr-o familie cu decese ale membrilor de sex masculin la vârstă mică (fig. 7). Decesul la vârstă mică este unul din semnele de alarmă pentru imunodeficienţe, elaborate de asociaţiile profesionale ale imunologilor.

Imunofenotiparea efectuată pentru acest pacient a arătat anomalii limfocitare, cu creşterea LT CD8+ şi scăderea LB şi NK (fig. 8). Reducerea absolută şi relativă a celulelor NK circulante a mai fost menţionată în IDCV în literatură. Acest deficit ar putea constitui un factor predispozant pentru neoplazii. Este motivul pentru care pacienţii cu IDCV trebuie supravegheaţi periodic imagistic şi serologic, prin dozarea markerilor tumorali, pentru a surprinde precoce o eventuală apariţie a unei proliferări maligne. De altfel, majoritatea IDF se asociază cu o incidenţă crescută a neoplaziilor.

• Al patrulea caz pe care îl prezentăm este semnificativ pentru importanţa pe care o au diagnosticul precoce şi tratamentul cu doze optime de imunoglobuline în IDF. Ne referim la o tânără de 35 ani, cu o evoluţie îndelungată a IDCV fără a fi recunoscută ca atare şi susţinută terapeutic adecvat. În momentul includerii în programul naţional,

prezenta deja o afectare pulmonară severă (capacitatea vitală de doar 20%), ca urmare a numeroaselor pneumonii din antecedente, cu bronşiectazii extinse şi insuficienţă respiratorie cronică, fiind necesară administrarea de oxigen la domiciliu. Ulterior, a fost diagnosticată şi cu un adenocarcinom gastric, care a condus la decesul bolnavei. Anamneza nu a indicat o afectare familială, pacienta reprezentând un caz sporadic de IDCV. Imunofenotiparea a evidenţiat însă numeroase anomalii celulare, cu scăderea LT helper CD4+, LB şi NK (fig. 9). Evoluţia stării de sănătate a acestei paciente poate arăta importanţa unei continuităţi în ce priveşte managementul pacienţilor cu IDF la trecerea din perioada copilăriei către maturitate. Până la apariţia programului naţional de susţinere a terapiei cu imunoglobuline intravenos la adulţi, în istoricul medical al acestor pacienţi se instituia

un hiatus după 18 ani în ce priveşte administrarea corectă ca ritm şi doză a preparatelor de anticorpi. Acest fapt a condus la eşecul terapeutic al multor pacienţi, care nu au avut acces, din motive economice, la infuziile cu imunoglobuline.

Pe lângă bolnavii prezentaţi mai sus, în evidenţa clinicii noastre se mai află cazuri de IDF asociată la acelaşi pacient sau în familie cu polimiozită, lupus eritematos sistemic, diabet zaharat de tip 1, amiloidoză, vitiligo, boală celiacă, pyoderma gangrenosum şi limfom Hodgkin. Instituirea unei terapii în aceste cazuri este destul de dificilă, optând cel mai adesea pentru o abordare multidisciplinară, în echipe în care se regăsesc imunologi şi alergologi, reumatologi, infecţionişti, pneumologi, hematologi şi oncologi.

Necesitatea de a-şi promova drepturile a condus pacienţii cu imunodeficienţe la constituirea unei asociaţii cu personalitate juridică, Asociaţia Română a Pacienţilor cu Imunodeficienţe Primare

ARPID⁵. Cu sprijinul asociaţiei internaţionale la care s-a afiliat recent (IPOPI⁶), ARPID a publicat trei broşuri care explică noţiunile de bază despre IDF, pentru bolnavi, familiile acestora şi educatori (fig. 10). Aceste broşuri pot fi accesate online şi furnizează o bună orientare în ce priveşte stilul de viaţă pe care trebuie să îl adopte un pacient cu IDF şi detalii de terapie care trebuie înţelese.

Notă autor:

Referinţe bibliografice

1. de Vries E, Driessen G. Educational paper: Primary immunodeficiencies in children: a diagnostic challenge. Eur J Pediatr. 2011 Feb;170(2):169-77

2. European Society for Immunodeficiencies – website (Registry/Number of patients). http://www.esid.org/statistics.php?sub=1 (accesat 13 martie 2013)

3. Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chapel H, Conley ME, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Fischer A, Franco JL, Geha RS, Hammarström L, Nonoyama S, Notarangelo LD, Ochs HD, Puck JM, Roifman CM, Seger R, Tang ML. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies expert committee for primary immunodeficiency. Front Immunol. 2011;2:54

4. Conley ME, Dobbs AK, Farmer DM, Kilic S, Paris K, Grigoriadou S, Coustan-Smith E, Howard V, Campana D. Primary B cell immunodeficiencies: comparisons and contrasts. Annu Rev Immunol. 2009;27:199-227

5. Asociaţia Română a Pacienţilor cu Imunodeficienţe Primare – website: www.arpid.ro

6. International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies – website: www.ipopi.org

Paradoxul obezităţii: bolile cardiace

Clasificarea anchilozelor la copii și potenţiale indicaţii pentru neoacetabuloplastia cefaloobturatorie (2)

Clasificarea anchilozelor la copii și potenţiale indicaţii pentru neoacetabuloplastia cefaloobturatorie (1)

Cardioprotecţia la pacientul oncologic (2)

Cardioprotecţia la pacientul oncologic (1)

Anchiloza șoldului la copiii cu vârsta între 1 și 6 ani - Neoacetabuloplastia cefaloobturatorie vs alte intervenţii (2)

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

Tipărit + digital – 249 de lei
Digital – 169 lei

Abonare (digital) Abonare (print+digital)

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Imunodeficienţele primare ale anticorpilor la adulţi – noi perspective de diagnostic şi terapie în România

Din aceeași categorie