În
1817, la Londra, dr. James Parkinson publica un eseu despre „paralizia agitată“,
descriind boala ca entitate clinică. Patru decenii mai târziu, dr. Jean Martin
Charcot adăuga rigiditatea la semnele clinice deja cunoscute şi ataşa numele
lui Parkinson la acest sindrom. De atunci, au fost definite diverse sindroame
parkinsoniene, cu etiologii variate, a crescut gama variaţiilor fenotipice.
Totodată, s-au realizat progrese notabile în terapie.
Capitala
a fost gazda unei reuniuni având ca temă tratamentul bolii Parkinson, prilejuită
de lansarea pe piaţa din România a produsului apomorfină clorhidrat 10 mg/ml
soluţie injectabilă/perfuzabilă (Dacepton), la care au participat medici
neurologi din întreaga ţară.
Evenimentul a debutat cu prelegerea prof. dr. Leontino Battistin (Universitatea
din Padova), care a realizat o interesantă incursiune în istoria acestei afecţiuni
şi a mijloacelor terapeutice cunoscute, cu accent pe managementul actual al
bolii. S-a discutat despre modul în care se alege medicaţia optimă, când şi de
ce se administrează aceasta. Pentru a răspunde la întrebarea „Când?“, trebuie să
ştim cum este afectat fiecare pacient de simptomele bolii, dacă ele interferează
cu activităţile profesionale, casnice, sociale, care este
afectarea funcţională.
La întrebarea „Ce medicament şi de ce?“, sunt de luat în calcul, pe de o parte,
vârsta, statusul cognitiv, dizabilitatea funcţională, comorbidităţile
pacientului, iar pe de alta eficacitatea medicamentului. În tratamentul
simptomatic al bolii, levodopa este considerat standard de aur, având printre
avantaje: costul accesibil, uşor de procurat, eficacitate ridicată, puţine
efecte adverse; dezavantajul este frecvenţa mai mare a diskineziei şi a fluctuaţiilor
motorii în cazul tratamentului pe termen lung. Managementul bolii Parkinson
implică: prevenţia progresiei bolii, controlul simptomelor, prevenţia şi
controlul complicaţiilor motorii şi non-motorii. Alte soluţii terapeutice sunt
agoniştii dopaminergici: bromocriptină, dihidroergocriptină, lisurid, pergolid,
cabergolid, ropirinol, pramipexol, apomorfină, rotigotină. Câteva aspecte
farmacologice ale acestor molecule: sunt absorbiţi rapid la nivel intestinului,
traversează bariera hematoencefalică, produc o stimulare mai susţinută a
receptorilor decât levodopa, pot scădea turnover-ul dopaminei şi au posibil
efect neuroprotector. În ceea ce priveşte apomorfina, profesorul Battistin a
menţionat rezultatele unui studiu care a confirmat eficacitatea dozelor bolus
de 3–6 mg la pacienţii ce menţin răspuns bun la levodopa, dar prezintă episoade
„off“ impredictibile sau rezistente la medicaţie (în special postprandial).
Infuzia continuă (1–7 mg/oră, 12 ore) a determinat reducerea cu 60% a
perioadelor „off“ şi scăderea cu 40% a dozei de levodopa.
Prof. dr. Dafin Mureşanu a discutat despre
neuroplasticitatea normală şi cea patologică, din boala Parkinson şi
parkinsonism. Neuroplasticitatea descrie abilitatea creierului de a modifica
structuri deja existente, ca răspuns la stimuli din mediu, precum învăţarea sau
experimentarea a ceva nou; de asemenea, de a se restructura după antrenament
sau practică. Ea mediază tranziţia de la învăţarea precoce la răspunsul
automat. Reţelele specifice care implică ganglionii bazali constituie
substratul neural al activităţilor afective, cognitive, motorii şi
comportamentale. În boala Parkinson, dezvoltarea graduală şi persistenţa
complicaţiilor motorii sunt determinate de o formă aberantă de neuroplasticitate,
declanşată de efectele denervării dopaminergice şi ale înlocuirii farmacologice
a dopaminei. Potenţialul de plasticitate a creierului variază individual,
depinzând de vârstă şi factori genetici, astfel explicându-se susceptibilitatea
variabilă la diskinezie în boala Parkinson. Intervalul de timp până la debutul
plasticităţii patologice în această afecţiune este influenţat de polimorfismul
funcţional în genele ce codifică BDNF (brain-derived
neurotrophic factor), mediatorul principal al neuroplasticităţii. A fost
prezentat un concept ştiinţific nou: cea mai avansată formă de abordare a
comportamentului motor în boala Parkinson. Vorbitorul a descris circuitele
neuronale cortico-bazale şi substratul anatomic în legătură cu trei mari
categorii de comportamente: emoţional; cognitiv şi al învăţării orientate către
un scop; automat (habitual). Ambele tipuri de activităţi – motorie şi
non-motorie – contribuie la integrarea armonioasă a organismului. Apoi au fost
explicate mecanismele prin care au loc modificările în aceste circuite precum şi
evoluţia simptomelor în boala Parkinson.
Când şi cum să utilizăm apomorfina în boala
Parkinson a explicat prof. dr. Ovidiu Băjenaru,
nu înainte de a puncta noţiuni de bază privind diversele alternative la
levodopa. Tratamentul îndelungat cu levodopa duce la complicaţii prin
dezvoltarea efectelor adverse, ce includ fluctuaţi motorii, diskinezii, tulburări
neuropsihice. Astfel, conform unor studii, peste 80% din pacienţi suferă de
fluctuaţii motorii şi diskinezii după cinci-zece ani de tratament cu levodopa,
iar 50–75% dezvoltă fluctuaţii motorii la trei-şase ani după iniţierea
terapiei. De asemenea, 70% din cei cu boală Parkinson cu debut precoce au
complicaţii motorii după trei ani. În sistemul striat, depotenţierea pe termen
lung (LTD) şi potenţierea pe termen lung (LTP) reprezintă substraturile
celulare cheie pentru controlul adaptativ motor şi memoria procedurală.
Dopamina joacă un rol fundamental în medierea schimburilor plastice sinaptice
în striatum, între neuronii piramidali şi corticali şi cei spinali medii
principali striaţi. Ea nu acţioneaţă singură, ci împreună cu glutamatul şi
adenozina.
Stimularea dopaminergică continuă (CDS),
prin terapii care realizează acest lucru, are efecte antiparkinsoniene, cu risc
redus de complicaţii motorii. Se utilizează agonişti dopaminergici cu durată
lungă de acţiune, oral sau transdermic, administrare continuă de levodopa sau
agonist de dopamină (apomorfină, lisurid). CDS terapeutică rezolvă parţial
stimularea pulsatilă anormală. Stimularea fazică este necesară fiziologic,
legată de iniţierea şi selecţia comportamentului adecvat, incluzând iniţierea
activităţii motorii şi modularea dopaminergică a neuroplasticităţii. La nivel
celular, acţiunea combinată a apomorfinei, de agonist al receptorilor D1 şi D2,
este de preferat datorită efectelor antiparkinsoniene şi antidiskinetice faţă
de cea a unui agonist selectiv de receptori D2.
Administrarea concomitentă cu levodopa a
inhibitorilor de COMT (catecol-O-metiltransferază) scade fluctuaţiile în
concentraţiile plasmatice de levodopa, aducând beneficii pacienţilor. Studii
clinice dublu-orb, controlate placebo au arătat ca tolcapona şi entacapona
cresc perioada „on“ (fără simptome), scad perioada „off“ (de reapariţie a
simptomelor) şi îmbunătăţesc scorurile motorii la pacienţii cu boală Parkinson
care au fluctuaţii motorii. Combinaţia carbidopa–levodopa + 200 mg entacaponă
este disponibilă într-o singură tabletă, având avantajul uşurinţei administrării.
Agoniştii de dopamină determină efecte
antiparkinsoniene, cu reducerea complicaţiilor motorii asociate cu levodopa.
Există un interes considerabil în utilizarea agoniştilor dopaminergici cu durată
lungă de acţiune, ca terapie iniţială, bazată pe potenţialul lor de a furniza
CDS, cu reducerea riscului de inducere a complicaţiilor motorii. Eficacitatea
lor
asupra simptomelor motorii descreşte progresiv după trei-cinci ani, fiind
necesară asocierea cu levodopa.
Amantadina este singurul agent disponibil
capabil să blocheze diskinezia fără să interfereze cu răspunsul
antiparkinsonian. În tratamentul pe termen lung, eficienţa sa scade, iar potenţialele
efecte secundare îi limitează utilizarea.
Tratamentul chirurgical al bolii a debutat
la începutul secolului trecut, prima intervenţie fiind direcţionată către
cortexul motor şi tractul cortico-spinal. În anii 1950–1960 s-au realizat
talamotomii ventrointermediare, cu efecte antitremor.
În managementul farmacologic al pacienţilor
cu boală Parkinson avansată cu complicaţii motorii, apomorfina este utilizată
sub formă de perfuzie continuă sau injecţie s.c.,
la pacienţii cu episoade „off“ severe, care nu au răspuns la alte mijloace
terapeutice. Conturând un scurt istoric al acestei substanţe, vorbitorul a
precizat că este cea mai veche medicaţie dopaminergică. În culturile antice, la
mayaşi şi egipteni, în ritualuri mistice şi magice erau utilizate petale de nufăr,
care conţin alcaloizi de apomorfină. Sintetizată pentru prima oară în 1869, mai
întâi a fost folosită în medicina veterinară, în tratamentul unor tulburări de
comportament precum stereotipiile. Agonist de dopamină cu durată scurtă de acţiune,in vitro are afinitate de legare
crescută de receptorii de dopamină D4, moderată pentru D2, D3, D5 şi scăzută
pentru D1. Iniţial a fost utilizată ca agent „de salvare“ pentru pacienţii cu
boală Parkinson care aveau episoade „off“ severe, impredictibile sau
neresponsive la levodopa. Poate fi administrată parenteral, oral, intrarectal,
transdermic. Uzual, se utilizează perfuzie subcutanată continuă. Se
administrează premedicaţie cu domperidonă 10 mg de trei-patru ori pe zi, cu
trei zile înainte de iniţierea tratamentului, pentru suprimarea senzaţiei de
greaţă. Iniţierea perfuziei cu apomorfină se face cu doza de 1 mg/oră, cât timp
se menţine aceeaşi doză de levodopa, apoi se creşte cu 0,5 mg/oră la fiecare
două-patru ore (depinde de tolerabilitate). Doza de apomorfină va fi determinată
individual, maximum 100 mg pe zi, iar doza de levodopa va fi scăzută, pentru a
ameliora diskinezia. Contraindicaţiile constau în: tulburări cognitive
relevante clinic, vârstă înaintată cu hipotensiune ortostatică, depresie
respiratorie, boli sistemice severe (insuficienţă hepatică, renală), istoric de
psihoză dopaminergică, sarcină, lactaţie. Efectele adverse pot fi: noduli (la
locul injectării), sedare şi somnolenţă, greaţă şi vomă, disfuncţie renală,
hipotensiune ortostatică. Câteva mesaje-cheie referitor la apomorfină au fost
subliniate în finalul prezentării: aceasta nu dă dependenţă; nu deprimă funcţia
respiratorie; poate reduce diskinezia; poate elimina fenomenele din perioada
„off“ – durere, distonie, picioare neliniştite; este utilă în contextul unor
intervenţii chirurgicale neprevăzute, când medicaţia orală nu poate fi
administrată.
Dr. Angelo Antonini (Veneţia) a
prezentat rezultatele unor studii randomizate cu apomorfină în boala Parkinson.
Argumentele în favoarea administrării continue a acestui medicament sunt:
asigură niveluri plasmatice stabile, produce stimulare continuă dopaminergică
ce reduce diskinezia şi lărgeşte fereastra terapeutică. Este indicată în
managementul 
fluctuaţiilor motorii în contextul terapiei standard şi al
diskineziilor în boala avansată. Concluzii: perfuzia subcutanată cu apomorfină
este eficientă pentru tratamentul simptomelor din boala Parkinson şi are mai puţine
contraindicaţii decât stimularea cerebrală profundă. 
