Tumorile neuroendocrine reprezintă o
patologie complexă care a suferit transformări majore, mai ales de-a lungul ultimilor
ani, în paralel cu o cazuistică mai bogată, decelată prin mijloace diagnostice
performante și cu introducerea unor abordări farmacologice de avangardă.
Istoria
tumorilor neuroendocrine
Conceptul
de carcinoid a fost descoperit în anul 1907, de medicul Siegfried Oberndorfer
(1876–1944), care se referea la tumori active hormonal cu manifestări clinice
de tip sindrom carcinoid, posibil în context metastatic, mai ales hepatic sau
ganglionar. Oberndorfer a caracterizat acest tip de patologie tumorală ca fiind
carcinoame benigne cu un comportament distinct de cel cunoscut inițial. Deși la
început le-a considerat benigne, a completat în 1929 conceptul, cu
posibilitatea evoluției maligne mai ales în cazul tumoretelor de la nivelul
intestinului subțire. Dinamica acestui concept a fost completată de
descoperirea celulelor enterocromafine și ulterior de capacitatea acestora de a
secreta serotonină, o monoamină bioactivă cu rol în fiziopatologia bolii, ce
determină tulburări de tranzit intestinal (diaree) și flush, ce caracterizează
criza carcinoidă. Astfel, termenul de tumori carcinoide a fost utilizat vreme
îndelungată pentru neoplasme rare, heterogene, cu un tablou clinic de tip crize
carcinoide, care evoluează mult timp nedecelate sau dignosticate drept alte
patologii, precum feocromocitom, sindrom de colon iritabil sau simptome
vasomotorii de diverse cauze (de exemplu menopauza).
Natura
endocrină a acestor tumori a fost sugerată de Pierre Masson în 1914. Ulterior,
prin contribuția lui Friedrich Feyrter și apoi a lui Anthony Pearse, a început
utilizarea termenului de sistem de celule difuze endocrine si a celui de glandă
endocrină difuză. Cu toate că prezintă trăsături histologice comune, celulele
endocrine sunt diferite din punct de vedere fiziopatologic, capacitatea
secretorie oferindu-le o mare heterogenitate. Datorită originii embriologice
din creasta neurală, a apărut conceptul de tumori neuroendocrine.
Clasificarea
tumorilor neuroendocrine
Organizația
mondială a sănătății (OMS) a clasificat în anul 2000 tumorile endocrine în
locul tumorilor carcinoide, dar terminologia populară de tumori neuroendocrine
s-a impus ulterior (clasificarea OMS 2000/2004). OMS a emis și
subclasificările: tumoră neuroendocrină bine diferențiată, carcinom
neuroendocrin bine diferențiat, respectiv slab diferențiat.
În
2010, OMS a revizuit terminologia prin introducerea gradului tumoral ca
parametru esențial al unei tumori neuroendocrine. Au fost descrise gradele de
diferențiere ale tumorilor: 1 (Grade/G1), 2 (Grade/G2) și 3 (Grade/G3), ce au
la bază doi parametri: indicele de proliferare Ki-67 și numărul de mitoze.
Aceasta înseamnă că o tumoră nu poate fi clasificată dacă nu are o evaluare de
tip examen histopatologic și imunohistochimic.
Inițial,
GEPNETs (tumorile neuroendocrine gastroenteropancreatice) au urmat clasificarea
OMS 2000/2004 care le-a împărțit în patru categorii: tumoră neuroendocrină bine
diferențiată cu un prognostic bun, benignă față de considerațiile tradiționale,
tumoră neuroendocrină cu comportament incert benign/malign, carcinomul
neuroendocrin bine diferențiat, carcinomul neuroendocrin slab diferențiat cu un
comportament malign, deci cu prognosticul cel mai sever din cele patru
categorii. Parametrii implicați sunt: diametrul tumoral, indicele Ki-67,
numărul de mitoze, invazia vasculară, limfatică și perineurală, prezența necrozelor
și a metastazelor. La momentul respectiv categoria ce includea tumorile
neuroendocrine cu comportament incert benign/malign, a stârnit controverse,
fiind dificil de stabilit ce reprezenta factorul „incert“.
Reducerea
acestor parametri în clasificarea OMS 2010 a simplificat abordarea tumorilor
neuroendocrine: Ki-67 < 2% pentru gradul 1 (Grade1/G1NET sau tumori
neuroendocrine bine diferențiate); Ki-67 între 2 și 20% pentru gradul 2 (Grade
2 sau G2NET); Ki-67 > 20% pentru gradul 3 (Grade 3 sau G3NET sau carcinom
neuroendocrin slab diferențiat). Acesta din urmă are două forme: cu celulă
clară sau G3-LCNEC (large cell neuroendocrine carcinoma) și cu celulă mică sau
G3-SCNEC (small cell neuroendocrine carcinoma).
De
remarcat este faptul că această clasificare este independentă de prezența
metastazelor la orice nivel și de identificarea trăsăturilor clasice, de
sindrom carcinoid potențial, asociate cu tumora, ceea ce înseamnă încă o dată
că terminologia tradițională de tumori carcinoide este doar o parte din
categoria tumorilor neuroendocrine. Se consideră că abordarea din 2010 se
asociază cu facilitarea în aplicare, dar și cu acuratețe în prognostic,
respectiv cu stratificarea intervenției terapeutice pe baza acestei formule de
clasificare.
Gradingul,
conform OMS, poate fi stabilit în cazul tumorilor neuroendocrine, doar cu
ajutorul examenului anatomopatologic, ce furnizează informații cu privire la
indicele mitotic, și examenului imunohistochimic care determină indicele Ki-67.
Acest indice este un factor esențial care are o strânsă asociere cu
prognosticul. De exemplu, mortalitatea, pe studii longitudinale, este direct
proporțională cu valoarea Ki-67.
Având
în vedere neajunsurile clasificării OMS 2000/2004, Societatea europeană de
tumori neuroendocrine a propus un limbaj mai clar, ulterior adoptat și de OMS,
în termeni precum gradul tumoral, asociind referințe cu privire la localizarea
inițială a formațiunii. Acest limbaj reprezintă baza managementului medical și
chirurgical al neoplasmului.
Studii
comparative de aplicare simultană a celor două clasificări pe aceleași baze de
date confirmă că cea din 2010 este mult mai ușor de utilizat, deși unii autori
sugerează că prognosticul ar putea fi indicat mai bine de cea din 2000/2004. (…)
