Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Terapia cu testosteron. Factori ce intervin în alegerea tipului de administrare

Viața Medicală
Dr. Dan PEREŢIANU joi, 9 ianuarie 2014
   Congresul european de endocrinologie de anul trecut a inclus un important simpozion dedicat testosteronului (Zitzman, 2013); ulterior, prestigioasa revistă New England Journal of Medicine a publicat un interesant articol despre tratamentul cu testosteron şi efectele acestuia pe diferite sisteme, aparate şi organe (Finkelstein, 2013).
   Preocuparea cercetătorilor asupra acestui produs este mare. Aceasta deoarece principalul diagnostic care are ca terapie testosteronul devine din ce în ce mai mult o problemă de epidemiologie.

 

Hipogonadismul (la bărbat) cu debut tardiv şi normalitatea testosteronemiei

 

   Populaţia masculină a Terrei creşte în vârstă. Peste 50 de ani de viaţă, există riscul apariţiei bolii (sindromului) denumite hipogonadism cu debut tardiv („late onset hypogonadism“ – LOH). În timp, afecţiunea a purtat şi alte nume, cu alte acronime: ADAM (Androgen deficiency of aging male) sau PADAM (Partial androgen deficiency of aging male). Boala apare pentru că secreţia de testosteron scade. Dacă testosteronul este scăzut, atunci trebuie stabilit diagnosticul de hipogonadism (androgenic).
   Problema valorii testosteronemiei în cadrul diagnosticului s-a pus demult (amănunte în Pereţianu, 2010). Corona (v. sursa citată) admite că hipogonadismul din LOH înseamnă că testosteronemia este sub 9,9 nmol/l. Ulterior, Zitzman (2013) ridică valoarea la 12 nmol/l, iar Finkelstein (2013) admite că o simplă analiză biologică de testosteronemie trebuie să fie sub limita normalului, considerată ca media minus 2 deviaţii standard1. De asemenea, grupul german al lui Zitzman susţinea demult (detalii în Pereţianu, 2013), că hipogonadismul testosteronic are manifestări clinice specifice atunci când testosteronemia scade progresiv, chiar de la nivelurile considerate înainte ca normale (fig. 1), începând chiar şi de la 15 nmol/l. În plus, chiar suplimentarea cu testosteron nu se produce la fel pentru fiecare simptom de hipogonadism LOH (fig. 2). Analizând datele acestea, Zitzman afirmă, mai răspicat, că nivelurile critice de testosteronemie trebuie considerate chiar de la 12 nmol/l.

   Spre deosebire de studiile europene, care sugerează că limita normalului este fie de 10 (Maggi-Corona), fie de 12 nmol/l (Zitzman), grupul Finkelstein arată că normalul pacienţilor lor a fost de 6,597 nmol/l, pentru lotul ce nu a fost supus unui aromatizator, respectiv de 5,173 nmol/l, pentru cohorta tratată cu anastrozol; datele rezultă din aplicarea a două deviaţii standard la media loturilor şi nu înseamnă că aceste limite au fost atinse – ele trădează numai variabilitatea extrem de mare a datelor.

 

Tipul de produs ales pentru administrarea de testosteron

 

   Recent, grupul Finkelstein (2013) a cercetat două grupe de pacienţi cu blocaj iatrogenic de testosteron (prin administrarea unui inhibitor gonadotrop-like), după care au administrat un testosteron gel 1%, despre care se scrie că a fost administrat în doze de 1,25 g, 2,5 g, 5 g sau 10 grame pe zi. Pe piaţa românească, gelul cu testosteron are doza de 50 mg per pachet. Cu alte cuvinte, compania producătoare recomandă administrarea a 50 mg, adică 0,05 grame (!), eventual un maximum de două pachete, ce ar corespunde la 100 mg (0,1 g). Din acest punct de vedere, se pare că dozele administrate de cercetătorii americani au fost de zece până la o sută de ori mai mari decât dozele uzuale.
   Dintr-o altă perspectivă, unii practicieni preferă administrarea de testosteron injectabil. Dozele de testosteron injectabil diferă şi ele: se poate administra 250 mg de testosteron enantat, pentru o lună, sau 1.000 mg de testosteron undecanoat, pentru trei luni.
   Alţii preferă administrarea de testosteron p.o. Încă există un testosteron undecanoat de 40 mg per tabletă; doza zilnică necesară este destul de mare: 100–120 mg.
   Preferinţa pentru administrarea cutanată (gel aplicat pe piele), orală sau injectabilă a testosteronului ţine în primul rând de experienţa personală, rezultantă a modului de a înţelege acţiunile testosteronului, care au legătură şi cu efectele adverse observabile după administrare.

 

Mecanismele de acţiune ale testosteronului

 

   Testosteronul produs la nivel testicular acţionează prin trei mecanisme (fig. 3): ca atare, ca dihidrotestosteron sau ca estradiol.
   Utilizarea primară este evidenţiată cu precădere în muşchi şi ficat. Prin această acţiune, se utilizează circa 60% din testosteronul produs natural. Testosteronul nemodificat chimic acţionează direct la nivel genic, nuclear, unde are efect anabolic, de stimulare a producerii de proteine specifice. La nivel muscular, se produce ţesut muscular, iar la nivel hepatic se produc albumine circulante.
   Prin hidrogenare, testosteronul pierde dubla legătură 4-5. Dihidrotestosteronul (DHT) acţionează prin receptorul androgen ce se găseşte în nucleul celular. Acest receptor se găseşte în „organele sexuale periferice“ (prostata, penisul şi pielea). Circa 15% din testosteronul total se consumă astfel la aceste niveluri. În prostată, DHT stimulează producţia secreţiei specifice, necesară pentru perpetuarea speciei. La nivel penian, DHT stimulează acumularea de cGMP şi, consecutiv, producerea unor cantităţi adecvate de NO, necesare erecţiei. DHT este responsabil şi de formarea penisului intrafetal, precum şi de lungimea lui la adult. Funcţionalitatea sa este însă evident corelată cu nivelul de receptor pentru DHT, fenomen dependent de gene ce se găsesc pe cromozomul X. La nivelul pielii, DHT menţine troficitatea acesteia, precum şi caracterele sexuale masculine: părul şi glandele sebacee dezvoltate, necesare în procesul de atracţie sexuală.
   Prin procesul de aromatizare, testosteronul devine alcool în poziţia 3 şi ia caracter de benzen pentru primul ciclu din ciclopentan-perhidrofenantren. Astfel, testosteronul, hormon masculin, devine estradiol, hormon feminin. Procesul are loc în citoplasma celulelor-ţintă. Prin estradiol, testosteronul acţionează pe receptorii de estrogeni din organele şi ţesuturile-ţintă. Acestea sunt, în principal, considerate „organ sexual central“: creier, hipotalamus şi hipofiză. Aici se foloseşte circa 20% din poolul de testosteron. Bărbaţii care nu au receptori pentru E2 nu devin bărbaţi (Pereţianu, 2012). La prezentarea rezultatelor, grupul Finkelstein este „surprins“ că, prin administrarea de anastrozol2 (un blocant de aromatizare a testosteronului), se produce scăderea libidoului. Or, se ştie de foarte mult timp (amănunte în Pereţianu, 2012) că efectul testosteronului la nivelul ţesuturilor din creier (cortex, hipofiză) se produce după aromatizare. În plus, mai nou, se ştie că fenomenul se produce şi la nivelul osului.

 

Alegerea tipului de testosteron depinde de farmacocinetică şi metabolizare

 

   Testosteronul testicular stimulează paracrin celulele Sertoli, responsabile de maturarea spermatozoizilor, apoi trece în venele testiculare, de unde, în stânga, se varsă în vena renală şi apoi în vena cavă inferioară, iar în dreapta direct în vena cavă inferioară. Ajunge apoi la cord şi, de aici, în circulaţia generală.
   Administrarea de testosteron p.o. va conduce la absorbţia sa intestinală, la transferul în vena portă şi de aici la ficat. Acţiunea masivă va fi în ficat, şi nu în muşchi sau creier. În plus, ficatul este cel mai important metabolizator al testosteronului. De aceea, administrarea p.o. cere doze extrem de mari de hormon. Acestea pot însă conduce la reacţii secundare hepatice importante: citoliză, blocaj al conjugării bilirubinei cu icter prehepatic şi, cel mai rău, cancer hepatic. De aceea, la administrarea orală s-a cam renunţat.
   Administrarea prin gel a testosteronului a căpătat mulţi adepţi, dintre cei care au renunţat la administrarea orală. Prin administrarea pe piele este eliminată distrugerea hepatică. Faptul că testosteronul trece prin piele şi este regăsit în cantităţi mari (a se citi: adecvate) în circulaţia periferică a constituit motivul preferinţei pentru acest tip de administrare. Avantajul este că, dacă se observă reacţii adverse, întreruperea administrării se poate face rapid: în ziua următoare, nu se mai pune gel pe pielea pacientului. Există însă două mici dezavantaje. Pentru că pielea este un organ sexual „periferic“, testosteronul trecut prin piele devine mai mult DHT decât ar deveni prin alte forme de administrare. De aceea, poolul necesar pentru acţiunea „centrală“ sau pentru cea musculară poate fi insuficient. Unii cresc dozele, adică pun mai mult gel (mai multe pachete), pentru a stimula în special libidoul (cercetarea Finkelstein). Al doilea efect ar putea fi acţiunea prea brutală asupra prostatei; raportat la cantitatea de testosteron ce intră în circulaţie, gelul este mai activ prostatic decât testosteronul administrat injectabil.
   Administrarea de testosteron prin injecţie intrafesieră conduce la o cinetică apropiată de cea naturală: testosteronul va fi drenat spre teritoriul cav inferior. Problema administrării în injecţii ţine de doze, coroborativ cu complianţa şi cu eventualele efecte negative la doze mai mari. Dacă se alege o doză de 25 mg de testosteron cipionat, atunci injecţia se va repeta din şapte în şapte zile. Dacă se administrează o doză de 250 mg de testosteron enantat, atunci injecţia va fi lunară. Dacă se administrează 1.000 mg de testosteron undecanoat, injecţia va fi trimestrială. Pacientul poate accepta sau nu o injecţie pe săptămână faţă de una la trei luni.
  Injecţiile cu doze mari sunt considerate „depozit“ (depôt). Efectele negative pot fi mai frecvente la doze depôt mai mari. În aceste cazuri, inconvenientul este că nu se mai poate opri administrarea, dacă apar efecte secundare nedorite. În schimb, complianţa administrării la una-trei luni (uneori chiar la patru luni) este mai mare decât administrarea zilnică a unui pacheţel de gel.
  Efectele nedorite la doze mari şi/sau îndelungate (s-a ajuns şi la şase ani de administrare de testosteron undecanoat 1.000 mg – date personale încă necomunicate, nepublicate) sunt creşterea în volum a prostatei (cancerul prostatic, dacă apare după administrarea de testosteron, se presupune a fi fost de mult prezent, iar rapiditatea diagnosticului este regula), hiperconcentraţia sângelui şi apneea de somn. După injectare, este evident că nu se poate întrerupe absorbţia conţinutului injectat. Efectele negative pot fi însă contracarate prin administrarea de simptomatice şi patogenice specifice: 5-alfa-reductoare (dutasterid şi finasterid) pentru hipertrofia de prostată, acid acetilsalicilic pentru fluidizarea sângelui şi progestative pentru apneea de somn.

 

Aromatizarea: hipotestosteronemia produce atât hiperestradiolemie, cât şi hipoestradiolemie

 

   Grupul Finkelstein, studiind un lot de hipotestosteronemici la care a administrat un antiaromatizator, scoate în evidenţă că unele din simptomele de hipotestosteronemie ar fi de fapt simptome de hipoestradiolemie. Pare logic, dacă ţinem cont că o parte din acţiunea testosteronului se exercită prin E2. Un exemplu propus de grupul american este acumularea de ţesut gras prin hipotestosteronemie. Este demult admis că producţia scăzută de testosteron este coroborată cu obezitatea (supraponderalitatea) şi că testosteronul este agent antiobezitate (Pereţianu şi colab., 2009). Cu toate acestea, acumularea de ţesut gras creşte capacitatea organismului de a aromatiza testosteronul. Supraponderalii sunt hipogonadici din cauza hiperestradiolemiei generate din testosteron, adică prin hipotestosteronemie.
   Plecând de la această concluzie, grupul Finkelstein atrage atenţia asupra pericolului utilizării de blocante de aromatizare atunci când se administrează testosteron la cei cu hipogonadism (probabil LOH). Dar, de fapt, în mod obişnuit, nici nu se face aşa ceva. Administrarea de steroizi cu blocante de aromatizare este indicată numai în curele pentru obţinerea de „muşchi“ în diferite situaţii sociale, în afara eticii sportive, de obicei la tineri.
   În altă ordine de idei, hipotestosteronemia de tip LOH conduce la hiperactivitate estradiolică, mai ales după 75 de ani şi mai ales la nivelul sânilor, producând ginecomastia vârstnicului. Ginecomastia este urmarea hiperproducţiei de estradiol prin hipotestosteronemie. Tratamentul ginecomastiei vârstnicului se face cu testosteron, chiar dacă (sic!) efectele adverse ale administrării de testosteron includ ginecomastia.
   Iată cum, de fapt, în funcţie de capacitatea fiecărui bărbat de a aromatiza estradiolul, pot apărea simptome şi semne de hipogonadism testosteronic şi de hipergonadism estradiolic.
   În sensul observaţiei de mai sus, cum că anastrozolul produce simptome de hipoestradiolemie, grupul Finkelstein propune să nu se (mai?) administreze steroizi nearomatizabili la hipogonadicii de tip LOH. Or, acest lucru nici nu se întâmplă; la această categorie de pacienţi se administrează cel mai „pur“ testosteron. La această categorie de vârstă nu mai contează reacţiile apărute prin blocarea gonadostatului.
   Steroizii non-aromatizabili se administrează ca supliment în întreţinerea pentru diferite situaţii de tip sportiv, tocmai pentru a nu bloca activitatea de aromatizare a testosteronului, în principal la nivel hipofizar şi cerebral. Blocarea gonadotropilor la tineri conduce la scăderea stimulării testiculare prin LH (scade acţiunea paracrină testiculară) şi prin FSH (scade spermatogeneza).

 

Concluzii

 

   Nivelul normal al testosteronemiei este încă un subiect de dezbatere. Adevărul este că fiecare bărbat este unic şi fiecare simptom de hipogonadism poate apărea la alte niveluri de testosteronemie.

 

1În biologie, normalul este media plus/minus două deviaţii standard
2Grupul american a administrat doze extrem de mari pentru bărbaţi, de 1 mg pe zi, în condiţiile în care un sfert de tabletă de 1 mg poate menţine nivelul gonadotropilor normal; doza de 1 mg/zi se administrează în cancerul de sân, la femei
Bibliografie


Finkelstein JS, Lee H, Burnett-Bowie SA, Pallais JC, Yu EW, Borges LF, Jones BF, Barry CV, Wulczyn KE, Thomas BJ, Leder BZ. Gonadal steroids and body composition, strength, and sexual function in men. N Engl J Med. 2013 Sep 12;369(11):1011-22

Pereţianu D, Poiană C, Onose G (eds.). Echilibrul energetic şi obezitatea. Editura ALL, Bucureşti, 2009

Pereţianu D, Carşote M, Poiană C, Staicu CD. Analysing by decade, testosterone undecanoat depot injectable does not increases prostate volume. Study on over 100 hypogonadic patients without prostatic cancer. The 13th Congress of the European Society for Sexual Medicine, 2010, Malaga, Corona G & Calomfirescu N, moderators

Pereţianu D. Pentru a fi bărbat trebuie să fii femeie. Ştiinţă şi tehnică (Buc.), 2012, 61, 16: 72-9

Pereţianu D. Filozofia faţă de boală trebuie schimbată. Corelaţii între alimentaţie, hormoni şi longevitate. Viaţa Medicală (Buc.), 2013, 25, 22: 9

Zitzmann, Jones & Channer: Testosteron deficiency – A risk factor for cardiovascular disesase? 15th European Congress of Endocrinology, Copenhagen, 2013

World Anti-Doping Agency. The World Anti-Doping Code. The 2013 Prohibited list. International standard


Abonament VM 600x600-01 v3b

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Până la 31 decembrie 2020, ai reducere la prețul abonamentului pe 12 luni și ceva în plus:
  • Tipărit + digital – 160 de lei
  • Digital – 103 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.