Congresul european de endocrinologie de anul
trecut a inclus un important simpozion dedicat testosteronului (Zitzman, 2013);
ulterior, prestigioasa revistă New
England Journal of Medicine a publicat un interesant articol despre
tratamentul cu testosteron şi efectele acestuia pe diferite sisteme, aparate şi
organe (Finkelstein, 2013).
Preocuparea cercetătorilor asupra acestui
produs este mare. Aceasta deoarece principalul diagnostic care are ca terapie
testosteronul devine din ce în ce mai mult o problemă de epidemiologie.
Hipogonadismul (la bărbat) cu debut tardiv şi
normalitatea testosteronemiei
Populaţia masculină a Terrei creşte în vârstă.
Peste 50 de ani de viaţă, există riscul apariţiei bolii (sindromului) denumite hipogonadism cu debut tardiv („late onset hypogonadism“ – LOH). În
timp, afecţiunea a purtat şi alte nume, cu alte acronime: ADAM (Androgen deficiency of aging male) sau
PADAM (Partial androgen deficiency of
aging male). Boala apare pentru că secreţia de testosteron scade. Dacă
testosteronul este scăzut, atunci trebuie stabilit diagnosticul de hipogonadism
(androgenic).
Problema valorii testosteronemiei în cadrul
diagnosticului s-a pus demult (amănunte în Pereţianu, 2010). Corona (v. sursa
citată) admite că hipogonadismul din LOH înseamnă că testosteronemia este sub
9,9 nmol/l. Ulterior, Zitzman (2013) ridică valoarea la 12 nmol/l, iar
Finkelstein (2013) admite că o simplă analiză biologică de testosteronemie
trebuie să fie sub limita normalului, considerată ca media 
minus 2 deviaţii
standard1. De asemenea, grupul german al lui Zitzman susţinea demult
(detalii în Pereţianu, 2013), că hipogonadismul testosteronic are manifestări
clinice specifice atunci când testosteronemia scade progresiv, chiar de la
nivelurile considerate înainte ca normale (fig.
1), începând chiar şi de la 15 nmol/l. În plus, chiar suplimentarea cu
testosteron nu se produce la fel pentru fiecare simptom de hipogonadism LOH (fig. 2). Analizând datele acestea, Zitzman
afirmă, mai răspicat, că nivelurile critice de testosteronemie trebuie
considerate chiar de la 12 nmol/l.
Spre deosebire de studiile europene, care
sugerează că limita normalului este fie de 10 (Maggi-Corona), fie de 12 nmol/l
(Zitzman), grupul Finkelstein arată că normalul pacienţilor lor a fost de 6,597
nmol/l, pentru lotul ce nu a fost supus unui aromatizator, respectiv de 5,173
nmol/l, pentru cohorta tratată cu anastrozol; datele rezultă din aplicarea a
două deviaţii standard la media loturilor şi nu înseamnă că aceste limite au
fost atinse – ele trădează numai variabilitatea extrem de mare a datelor.
Tipul de produs ales pentru administrarea de
testosteron
Recent, grupul Finkelstein (2013) a cercetat
două grupe de pacienţi cu blocaj iatrogenic de testosteron (prin administrarea
unui inhibitor gonadotrop-like), după care au administrat un testosteron gel
1%, despre care se scrie că a fost administrat în doze de 1,25 g, 2,5 g, 5 g
sau 10 grame pe zi. Pe piaţa românească, gelul cu testosteron are doza de 50 mg
per pachet. Cu alte cuvinte, compania producătoare recomandă administrarea a 50
mg, adică 0,05 grame (!), eventual un maximum de două pachete, ce ar corespunde
la 100 mg (0,1 g). Din acest punct de vedere, se pare că dozele administrate de
cercetătorii americani au fost de zece până la o sută de ori mai mari decât
dozele uzuale.
Dintr-o altă perspectivă, unii practicieni
preferă administrarea de testosteron injectabil. Dozele de testosteron
injectabil diferă şi ele: se poate administra 250 mg de testosteron enantat,
pentru o lună, sau 1.000 mg de testosteron undecanoat, pentru trei luni.
Alţii preferă administrarea de testosteron p.o. Încă există un testosteron
undecanoat de 40 mg per tabletă; doza zilnică necesară este destul de mare:
100–120 mg.
Preferinţa pentru administrarea cutanată
(gel aplicat pe piele), orală sau injectabilă a testosteronului ţine în primul
rând de experienţa personală, rezultantă a modului de a înţelege acţiunile
testosteronului, care au legătură şi cu efectele adverse observabile după
administrare.
Mecanismele de acţiune ale testosteronului
Testosteronul produs la nivel testicular acţionează
prin trei mecanisme (fig. 3): ca
atare, ca dihidrotestosteron sau ca estradiol.
Utilizarea primară este evidenţiată cu precădere
în muşchi şi ficat. Prin această acţiune, se utilizează circa 60% din
testosteronul produs natural. Testosteronul nemodificat chimic acţionează
direct la nivel genic, nuclear, unde are efect anabolic, de stimulare a
producerii de proteine specifice. La nivel muscular, se produce ţesut muscular,
iar la nivel hepatic se produc albumine circulante.
Prin hidrogenare, testosteronul pierde dubla
legătură 4-5. Dihidrotestosteronul (DHT) acţionează prin receptorul androgen ce
se găseşte în nucleul celular. Acest receptor se găseşte în „organele sexuale
periferice“ (prostata, penisul şi pielea). Circa 15% din testosteronul total
se
consumă astfel la aceste niveluri. În prostată, DHT stimulează producţia secreţiei
specifice, necesară pentru perpetuarea speciei. La nivel penian, DHT stimulează
acumularea de cGMP şi, consecutiv, producerea unor cantităţi adecvate de NO,
necesare erecţiei. DHT este responsabil şi de formarea penisului intrafetal,
precum şi de lungimea lui la adult. Funcţionalitatea sa este însă evident
corelată cu nivelul de receptor pentru DHT, fenomen dependent de gene ce se găsesc
pe cromozomul X. La nivelul pielii, DHT menţine troficitatea acesteia, precum şi
caracterele sexuale masculine: părul şi glandele sebacee dezvoltate, necesare
în procesul de atracţie sexuală.
Prin procesul de aromatizare, testosteronul
devine alcool în poziţia 3 şi ia caracter de benzen pentru primul ciclu din
ciclopentan-perhidrofenantren. Astfel, testosteronul, hormon masculin, devine
estradiol, hormon feminin. Procesul are loc în citoplasma celulelor-ţintă. Prin
estradiol, testosteronul acţionează pe receptorii de estrogeni din organele şi ţesuturile-ţintă.
Acestea sunt, în principal, considerate „organ sexual central“: creier,
hipotalamus şi hipofiză. Aici se foloseşte circa 20% din poolul de testosteron.
Bărbaţii care nu au receptori pentru E2 nu devin bărbaţi (Pereţianu, 2012). La
prezentarea rezultatelor, grupul Finkelstein este „surprins“ că, prin
administrarea de anastrozol2 (un blocant de aromatizare a testosteronului),
se produce scăderea libidoului. Or, se ştie de foarte mult timp (amănunte în
Pereţianu, 2012) că efectul testosteronului la nivelul ţesuturilor din creier
(cortex, hipofiză) se produce după aromatizare. În plus, mai nou, se ştie că
fenomenul se produce şi la nivelul osului.
Alegerea tipului de testosteron depinde de
farmacocinetică şi metabolizare
Testosteronul testicular stimulează paracrin
celulele Sertoli, responsabile de maturarea spermatozoizilor, apoi trece în
venele testiculare, de unde, în stânga, se varsă în vena renală şi apoi în vena
cavă inferioară, iar în dreapta direct în vena cavă inferioară. Ajunge apoi la
cord şi, de aici, în circulaţia generală.
Administrarea de
testosteron p.o. va conduce la absorbţia
sa intestinală, la transferul în vena portă şi de aici la ficat. Acţiunea masivă
va fi în ficat, şi nu în muşchi sau creier. În plus, ficatul este cel mai
important metabolizator al testosteronului. De aceea, administrarea p.o. cere doze extrem de mari de hormon.
Acestea pot însă conduce la reacţii secundare hepatice importante: citoliză,
blocaj al conjugării bilirubinei cu icter prehepatic şi, cel mai rău, cancer
hepatic. De aceea, la administrarea orală s-a cam renunţat.
Administrarea prin gel a
testosteronului a căpătat mulţi adepţi, dintre cei care au renunţat la
administrarea orală. Prin administrarea pe piele este eliminată distrugerea
hepatică. Faptul că testosteronul trece prin piele şi este regăsit în cantităţi
mari (a se citi: adecvate) în circulaţia periferică a constituit motivul
preferinţei pentru acest tip de administrare. Avantajul este că, dacă se observă
reacţii adverse, întreruperea administrării se poate face rapid: în ziua următoare,
nu se mai pune gel pe pielea pacientului. Există însă două mici dezavantaje. Pentru
că pielea este un organ sexual „periferic“, testosteronul trecut prin piele
devine mai mult DHT decât ar deveni prin alte forme de administrare. De aceea,
poolul necesar pentru acţiunea „centrală“ sau pentru cea musculară poate fi
insuficient. Unii cresc dozele, adică pun mai mult gel (mai multe pachete),
pentru a stimula în special libidoul (cercetarea Finkelstein). Al doilea efect
ar putea fi acţiunea prea brutală asupra prostatei; raportat la cantitatea de
testosteron ce intră în circulaţie, gelul este mai activ prostatic decât
testosteronul administrat injectabil.
Administrarea de
testosteron prin injecţie intrafesieră conduce la o cinetică apropiată de cea
naturală: testosteronul va fi drenat spre teritoriul cav inferior. Problema
administrării în injecţii ţine de doze, coroborativ cu complianţa şi cu
eventualele efecte negative la doze mai mari. Dacă se alege o doză de 25 mg de
testosteron cipionat, atunci injecţia se va repeta din şapte în şapte zile. Dacă
se administrează o doză de 250 mg de testosteron enantat, atunci injecţia va fi
lunară. Dacă se administrează 1.000 mg de testosteron undecanoat, injecţia va
fi trimestrială. Pacientul poate accepta sau nu o injecţie pe săptămână faţă de
una la trei luni.
Injecţiile cu doze mari sunt considerate „depozit“ (depôt). Efectele negative pot fi mai frecvente la doze depôt mai mari. În aceste cazuri,
inconvenientul este că nu se mai poate opri administrarea, dacă apar efecte
secundare nedorite. În schimb, complianţa administrării la una-trei luni (uneori
chiar la patru luni) este mai mare decât administrarea zilnică a unui pacheţel
de gel.
Efectele nedorite la doze mari şi/sau îndelungate (s-a ajuns şi la şase
ani de administrare de testosteron undecanoat 1.000 mg – date personale încă
necomunicate, nepublicate) sunt creşterea în volum a prostatei (cancerul
prostatic, dacă apare după administrarea de testosteron, se presupune a fi fost
de mult prezent, iar rapiditatea diagnosticului este regula), hiperconcentraţia
sângelui şi apneea de somn. După injectare, este evident că nu se poate
întrerupe absorbţia conţinutului injectat. Efectele negative pot fi însă
contracarate prin administrarea de simptomatice şi patogenice specifice:
5-alfa-reductoare (dutasterid şi finasterid) pentru hipertrofia de prostată, acid
acetilsalicilic pentru fluidizarea sângelui şi progestative pentru apneea de
somn.
Aromatizarea: hipotestosteronemia produce atât hiperestradiolemie,
cât şi hipoestradiolemie
Grupul Finkelstein, studiind un lot de
hipotestosteronemici la care a administrat un antiaromatizator, scoate în
evidenţă că unele din simptomele de hipotestosteronemie ar fi de fapt simptome
de hipoestradiolemie. Pare logic, dacă ţinem cont că o parte din acţiunea
testosteronului se exercită prin E2. Un exemplu propus de grupul american este
acumularea de ţesut gras prin hipotestosteronemie. Este demult admis că producţia
scăzută de testosteron este coroborată cu obezitatea (supraponderalitatea) şi că
testosteronul este agent 
antiobezitate (Pereţianu şi colab., 2009). Cu toate acestea,
acumularea de ţesut gras creşte capacitatea organismului de a aromatiza
testosteronul. Supraponderalii sunt hipogonadici din cauza hiperestradiolemiei generate din testosteron, adică prin
hipotestosteronemie.
Plecând de la această concluzie, grupul
Finkelstein atrage atenţia asupra pericolului utilizării de blocante de
aromatizare atunci când se administrează testosteron la cei cu hipogonadism
(probabil LOH). Dar, de fapt, în mod obişnuit, nici nu se face aşa ceva.
Administrarea de steroizi cu blocante de aromatizare este indicată numai în
curele pentru obţinerea de „muşchi“ în diferite situaţii sociale, în afara
eticii sportive, de obicei la tineri.
În altă ordine de idei, hipotestosteronemia
de tip LOH conduce la hiperactivitate estradiolică, mai ales după 75 de ani şi
mai ales la nivelul sânilor, producând ginecomastia vârstnicului. Ginecomastia
este urmarea hiperproducţiei de estradiol prin hipotestosteronemie. Tratamentul
ginecomastiei vârstnicului se face cu testosteron, chiar dacă (sic!) efectele adverse ale administrării
de testosteron includ ginecomastia.
Iată cum,
de fapt, în funcţie de capacitatea fiecărui bărbat de a aromatiza estradiolul,
pot apărea simptome şi semne de hipogonadism testosteronic şi de hipergonadism
estradiolic.
În sensul
observaţiei de mai sus, cum că anastrozolul produce simptome de
hipoestradiolemie, grupul Finkelstein propune să nu se (mai?) administreze
steroizi nearomatizabili la hipogonadicii de tip LOH. Or, acest lucru nici nu
se întâmplă; la această categorie de pacienţi se administrează cel mai „pur“
testosteron. La această categorie de vârstă nu mai contează reacţiile apărute
prin blocarea gonadostatului.
Steroizii
non-aromatizabili se administrează ca supliment în întreţinerea pentru diferite
situaţii de tip sportiv, tocmai pentru a nu bloca activitatea de aromatizare a
testosteronului, în principal la nivel hipofizar şi cerebral. Blocarea
gonadotropilor la tineri conduce la scăderea stimulării testiculare prin LH
(scade acţiunea paracrină testiculară) şi prin FSH (scade spermatogeneza).
Concluzii
Nivelul normal al
testosteronemiei este încă un subiect de dezbatere. Adevărul este că fiecare bărbat
este unic şi fiecare simptom de hipogonadism poate apărea la alte niveluri de
testosteronemie.
1În
biologie, normalul este media plus/minus două deviaţii standard
2Grupul
american a administrat doze extrem de mari pentru bărbaţi, de 1 mg pe zi, în
condiţiile în care un sfert de tabletă de 1 mg poate menţine nivelul
gonadotropilor normal; doza de 1 mg/zi se administrează în cancerul de sân, la
femei
