Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Sindromul Angelman

Viața Medicală
Prof. dr. Maria PUIU vineri, 27 iulie 2012
Viața Medicală
Dr. Iulia Simina JURCĂ vineri, 27 iulie 2012

Sindromul Angelman este o boală genetică rară, caracterizată prin retard mintal şi de vorbire sever, facies caracteristic, microcefalie, mişcări de tip ataxic, convulsii şi crize paroxistice de râs. Aspectele genetice, semnele clinice, diagnosticul, sfatul genetic şi managementul pacienţilor cu această afecţiune sunt detaliate în articolul semnat de dnele prof. dr. Maria Puiu şidr. Iulia Simina Jurcă.

 

    Sindromul Angelman (SA) este o boală genetică rară, apărută prin lipsa contribuţiei materne a regiunii 15q11-q13 (de pe cromozomul 15), care poate fi urmarea unei deleţii de novo în majoritatea cazurilor (60%), a unei disomii uniparentale paterne (ambii cromozomi 15 de origine paternă) în mai puţine cazuri (7%), a unor mutaţii în centrul de amprentare (2–5%) sau ale genei UBE3A (10%). Se caracterizează prin retard mintal sever, retard sever de vorbire, facies caracteristic, microcefalie, mişcări de tip ataxic, convulsii şi un comportament particu­lar, cu crize paroxistice de râs. Retardul de dezvoltare devine evident în jurul vârstei de 6 luni, iar tabloul clinic caracteristic se conturează adesea după vârsta de 1 an. Are o frecvenţă de  1:12.000-20.000 de nou-născuţi.

Aspecte genetice

   Sindroamele Angelman şi Prader-Willi rezultă prin deleţia unei regiuni a cromozomului 15, care conţine gene amprentate. Gena implicată în sindromul Angelman este de origine maternă, astfel încât deleţia acestei alele determină boala. Pe de altă parte, deleţia paternă a aceleiaşi regiuni produce sindromul Prader-Willi, reflectând prezenţa uneia sau a multor gene exprimate, de origine paternă, în această regiune.
   Fenotipul particular al sindromului Angelman este cauzat de pierderea contribuţiei materne din regiunea amprentată 15q11-q13 şi este atribuit lipsei de expresie sau funcţie a alelei materne UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A). Indivizii cu deleţii mari par a fi mai sever afectaţi în comparaţie cu cei cu disomie uniparentală, cu un tablou clinic dominat de incidenţa crescută a convulsiilor, microcefalie, hipopigmentare, retard sever al achiziţiilor psihomotorii. Rearanjamente cromozomiale care implică regiunea critică (translocaţie, inversie) se pot identifica la 1% din aceşti pacienţi.

Semne clinice

   La sugar. Evoluţia prenatală a pacienţilor cu SA, precum şi parametrii morfometrici la naştere sunt, de obicei, în limite normale. Nou-născuţii cu sindrom Angelman pot avea dificultăţi în alimentarea la sân sau cu biberonul (din cauza dificultăţii de supt specifică sindromului şi a refluxului gastroesofagian) şi manifestă hipotonie musculară. Sindromul este de obicei suspectat la vârsta la care copilul ar trebui să înceapă să meargă, ca urmare întârzierii atingerii acestei etape şi a întârzierii limbajului. Unii sugari au dispoziţie afectivă fericită cu chicotit excesiv şi crize paroxistice de râs, comportament hiperkinetic cu spectrul atenţiei scăzut. 50% dezvoltă microcefalie până la vârsta de 12 luni. Strabismul poate fi evident. Pacienţii au limba protruzionată, cu tendinţă de salivare excesivă. Mişcările ataxice se pot instala până la 12 luni, adesea cu reflexe osteotendinoase exagerate.
   La copilul mic (1–3 ani). Crizele convulsive se instalează la vârsta de 1–3 ani şi pot fi tonico-clonice, convulsii mioclonice, crize de absenţă, status epilepticus şi status mioclonic major, precum şi crize minore.
   Toate etapele de dezvoltare vor fi întârziate, astfel mersul este realizat între 2,5 şi 6 ani şi este ţeapăn, sacadat, cu membrele superioare în flexie şi pronaţie. 10% din copii nu merg niciodată. Afectarea limbajului este severă. Este rară folosirea cuvintelor potrivite într-o manieră care are sens. Limbajul receptiv este întotdeauna mai dezvoltat decât cel expresiv.
   Copiii de vârstă mai mare şi adulţi. Sunt capabili de comunicare prin arătarea obiectelor sau gesticulând şi folosind cartonaşe de comunicare.
   Instalarea pubertăţii are loc în mod fiziologic şi atât bărbaţii, cât şi femeile sunt capabili de procreare. Fertilitatea este aparent normală: în 1999 s-a raportat un caz de transmitere a deleţiei la fetus de la mama afectată.
   Adulţii tineri au sănătate fizică bună, cu excepţia crizelor convulsive, a constipaţiei frecvente, iar scolioza se accentuează cu vârsta, fiind raportată la 40% din adulţi, majoritatea femei. Cu avansarea în vârstă, fenotipul se schimbă, fiind marcat de prognatism, macrostomie şi buză inferioară proeminentă, iar protruzia limbii a fost raportată atât la aduţii care prezintă crize convulsive, cât şi la cei fără convulsii. Frecvenţa crizelor convulsive scade cu înaintarea în vârstă, dar 92% din pacienţii adulţi fac crize convulsive. Cei care devin mai puţin activi au tendinţa spre obezitate.
    Date despre supravieţuire nu sunt raportate în literatură, dar se pare că durata de viaţă este în limite normale; pacienţii nu vor fi însă capabili niciodată să se întreţină singuri.

Diagnostic

   Diagnosticul se bazează pe corelarea trăsăturilor fenotipice cu testele moleculare şi/sau analiza citogenetică.
   Clinic. Criteriile de diagnostic ale sindromului Angelman au fost elaborate în acord cu comitetul ştiinţific consultativ al Fundaţiei Americane a Sindromului Angelman. Profilurile metabolic, hematologic şi biochimic sunt de obicei normale, iar structurile corticale au aspect normal la evaluare IRM sau CT. Suspiciunea clinică necesită o evaluare completă şi seriată a pacientului: consult neuro­logic – clinic, paraclinic şi imagistic, oftalmologic, radio­logic, psihologic, gas­tro­enterologic.
   Genetic. Tehnicile cito­genetice de înaltă rezoluţie trebuie să constituie primul pas în investigarea paci­enţilor diagnosticaţi clinic, pentru excluderea rearan­jamentelor cromozomiale care implică regiunea critică 15q11-q13 (vezi tabelul). Analiza de metilare a ADN poate identifica mai mult de 80% din pacienţi. Dacă rezultatul este normal, trebuie urmat de analiza secvenţială a genei UBE3A. Dacă analiza de metilare este pozitivă, trebuie urmată de testul FISH pentru confirmarea sau infirmarea microdeleţiei regiunii critice. Testul FISH negativ necesită studiul polimorfismului ADN pentru diferenţierea disomiei uniparentale de defectele de amprentare.

Sfatul genetic

Sfatul genetic şi opţiunea testării genetice trebuie acordate tuturor familiilor în care există un copil afectat de SA, indiferent de mecanismul de apariţie a sindromului. Părinţii unui copil cu SA cauzat de deleţia regiunii critice sau de disomia unipa­rentală 15 paternă au un risc mai mic de 1% de a mai avea încă un copil afectat. Perioada optimă de determinare a riscului genetic şi de prezentare a disponibilităţilor diagnosticului prenatal este înaintea sarcinii. În cazul unui defect al centrului de amprentare sau a unei mutaţii în gena UBE3A, riscul de recurenţă este de 50%. Sfatul genetic şi opţiunea testelor genetice trebuie acordate şi rudelor mamei la care s-a identificat o mutaţie UBE3A, o deleţie a centrului de amprentare sau un rearanjament cromozomial, dar şi rudelor tatălui, în cazul disomiei uniparentale paterne. Dacă mama poartă o mutaţie a centrului de amprentare, surorile ei ar putea să aibă aceeaşi mutaţie şi acelaşi risc de 50% pentru un copil afectat cu sindrom Angelman. Fraţii ei nu au risc pentru un copil afec­tat, dar pot transmite defectul fiicelor lor şi pot avea nepoţi afectaţi.

Diagnosticul prenatal

Diagnosticul prenatal este posibil pentru identificarea tuturor mecanismelor patogenice, dar se indică după certificarea defectului molecular al cazului index şi sfatul genetic corelat cu acesta. Se pot preleva fie vilozităţi coriale (între săptămânile 10 şi 12 de sarcină), fie lichid amniotic (între săptămânile 15 şi 18 de sarcină) şi se pot efectua atât analizele citogenetice convenţionale şi FISH, cât şi metodele moleculare discutate anterior, după extragerea de ADN fetal.
Pentru familiile în care există un risc de recurenţă crescut (mutaţii ale UBE3A sau deleţii ale IC), ar putea fi propus diagnosticul genetic preimplantaţional, dar există multe limitări din cauza hipometilării embrionare şi a numărului restrâns de laboratoare care oferă aceste testări.

Diagnosticul diferenţial

     Se face cu următoarele afecţiuni:
     • suferinţă perinatală, encefalopatie idiopatică, paralizie cerebrală, sindromul Lennox-Gastaut sau sindromul West (carac­teristici comune cu SA: retardul psihomotor şi paraplegia spastică);
    Sindromul Rett (prezintă adăugarea unei evoluţii neuro­degradante şi pierderea îndemânării);
     • Sindromul Mowat-Wilson;
   • Sindromul alfa-talasemie/retard mintal X-linkat şi sindromul Phelan-McDermid (trăsături comune cu SA: retard mintal sever, absenţa limbajului şi convulsii);
     • Sindromul Prader-Willi (caracteristici comune cu SA: hipotonia, masa musculară redusă).

Evoluţie şi prognostic

     Gradul de severitate a simptomelor asociate sindromului Angelman este diferit de la un pacient la altul şi este corelat cu mecanismul molecular cauzal. Durata de viaţă este una normală şi reproducerea este posibilă. Terapia motorie şi logoterapia îmbunătăţesc considerabil prognosticul. Evolutiv, o parte din trăsăturile sindromului (hiperreactivitatea, convulsiile) pot diminua în intensitate şi frecvenţă.

Managementul pacienţilor

     Hiperreactivitatea, convulsiile, retardul mintal sever şi absenţa vorbirii sunt elementele clinice majore care trebuie monitorizate.
   • În perioada neonatală dificultăţile de alimentaţie cauzate de hipotonie pot fi rezolvate prin utilizarea unor tetine speciale. Refluxul gastroesofagian este o manifestare frecventă, dar poate fi tratată prin poziţionarea sugarului sau cu medicaţie antireflux.
     • Deoarece majoritatea cazurilor prezintă crize convulsive la o vârstă precoce, acestea trebuie tratate corect, cu medicaţie anticonvulsivantă.
   • Unii pacienţi pot dezvolta probleme vizuale, care ar trebui corectate deoarece interacţiunea vizuală este importantă pentru minimizarea tendinţelor autistice şi automutilante pe care le pot dezvolta pacienţii. Strabismul poate fi corectat chirurgical.
   • Dieta bogată în fibre este recomandată pentru managementul constipaţiei, iar atunci când aceasta este persistentă se indică medicaţie laxativă.
  • Salivarea excesivă este o trăsătură des întâlnită la pacienţii cu retard mintal, adesea greu de tratat şi ar trebui încercată terapia comportamentală. La ora actuală sunt posibile intervenţii chirurgicale inovatoare, cu reimplantarea sau ligaturarea ductului salivar.
     • Tratamentul ortopedic este necesar în cazul scoliozei, care apare la o vârstă mai mare a copilului, pentru luxaţii ale gleznei sau probleme ale tendonului lui Ahile cu anchiloze; în aceste cazuri trebuie luate în considerare ortezele.
     • Foarte importante sunt terapia fizică, ocupaţională şi logopedia cu accent pe dezvoltarea modalităţilor non-verbale de comunicare, incluzând metode ajutătoare precum cartonaşe. Deşi comunicarea este foarte dificilă (maximum zece cuvinte), pacienţii agreează contactul cu alte persoane, având o dorinţă deosebită pentru joacă şi interrelaţionare.
     • De obicei, copiii au un retard neuromotor sever, al cărui grad este important de evaluat pentru a se institui ulterior un program de recuperare corespunzător. Achiziţiile sunt lente, dar printr-un program susţinut acestea se menţin.
     • Tratamentul insomniilor poate fi eficient realizat prin administrarea de melatonină, care are rezultate după câteva săptămâni de la administrare.
     • Şcolarizarea trebuie să fie particularizată şi flexibilă.
 

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 de lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC