Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Regresia fibrozei hepatice după vindecarea infecției VHC

Viața Medicală
Prof. dr. Mihai VOICULESCU luni, 11 aprilie 2016
     Date epidemiologice recente atrag atenția că în Europa se găsesc 15 milioane de pacienți infectați cronic cu virus hepatic C (VHC), față de 4 milioane în SUA. În total, sunt 170 de milioane de pacienți serologic VHC pozitivi în întreaga lume. Infecția VHC are caracter clinic evolutiv tăcut. Netratată la timp, conduce la complicații severe frecvente. Costurile biologice și sociale ale infecției VHC sunt ridicate peste resursele bugetare ale majorității țărilor bine dezvoltate economic. Experții europeni reuniți recent la Bruxelles apreciază, pe baza proiecției matematice Makarov aplicată la nivelul pacienților cu infecție cronică VHC netratați, că pentru aceștia, în următorii 15–25 de ani, riscul hepatitei cronice (HC) este de 42%, iar al cancerului hepatic (CCH) de 23% (Poynard T, 1997; Hiroshima N, 1996). În prezent, în întreaga lume, infecția cronică VHC a devenit principala cauză de cancer și transplant hepatic, iar împreună cu infecția VHB ocupă locul zece printre cauzele generale de deces.
     Încurajați de apariția unor noi molecule anti-VHC (antivirale cu acțiune directă – DAA) cu eficacitate terapeutică ridicată, cu rata răspunsurilor virusologice stabile (RVS) de 98–100%, un grup de experți europeni a lansat recent la Bruxelles (18 februarie, 2016) platforma de luptă împotriva infecției, sugestiv intitulată „Începutul sfârșitului infecției VHC“. Platforma își propune unificarea eforturilor de luptă anti-VHC la nivel european, unul dintre cele cinci puncte ale manifestului făcând apel la informarea și avertizarea continuă a populației și decidenților politici asupra riscurilor VHC și beneficiilor eradicării infecției.
     VHC este unul dintre numeroasele virusuri față de care încă nu dispunem de un vaccin eficient, scria M. Pawlotsky în 1995. Rata ridicată a replicării și a mutațiilor spontane VHC generează în jurul tulpinii matcă o familie numeroasă de cvasispecii care împiedică prepararea unui vaccin care să țintească întreaga familie de antigene sau numitorul lor comun. Soluția eradicării infecției VHC a venit însă din altă parte. În ultimii ani, noi molecule cu acțiune directă anti-VHC au înlocuit treptat biterapia clasică cu doi produși, astfel încât rata RVS a crescut în mod remarcabil de la 40-50% în cazul asocierii PegIFN – ribavirină la 70–80% în cazul triplei terapii cu inhibitori de protează de primă generație (PegIFN – ribavirină – boceprevir sau telaprevir) și la 96–98% în cazul triplei terapii cu generația a II-a de inhibitori de protează și polimerază (Poynard, T. 2002; Manns, M. 2002; Zeuzem, S., 2003; McHutchinson, J. 2008; Sulkowsky M.).
     Inițial, obiectivul principal urmărit al terapiei anti-VHC a fost acela de a găsi produși antivirali cu acțiune directă cât mai ridicată, risc de apariție a rezistenței scăzut, efecte secundare reduse, activitate pangenomică extinsă pe toate cele șase genotipuri și durata tratamentului scăzută, sub trei luni. Un mare număr de molecule DAA singure sau în combinație de două-trei sau patru îndeplinesc în prezent aceste condiții. S-a pierdut însă din vedere un aspect important: costurile tratamentului. În plus, încă nu știm în ce măsură eradicarea infecției VHC este urmată de regresia semnificativă a fibrozei hepatice și, în consecință, de îmbunătățirea calității vieții și de reducerea mortalității pacienților. Lipsesc date privind impactul terapiei anti-VHC pe termen lung și pe un număr suficient de mare de pacienți tratați cu molecule DAA, date despre regresia cirozei hepatice și prevenirea cancerului hepatic.
     Date recente demonstrează un grad redus de regresie a fibrozei hepatice în urma biterapiei Peg-IFN – ribavirină și menținerea riscului apariției CCH la pacienții cu fibroză reziduală la 13 ani de la RVS. Recent, a fost publicat un studiu prospectiv (Poynard T, 2013) efectuat pe 933 de pacienți cu infecție cronică VHC și cel puțin două determinări ale gradului fibrozei hepatice, dintre care 171 (18%) cu RVS, 424 (45%) nonresponderi și 338 (38%) netratați. 59% din subiecți au fost bărbați, vârsta medie a fost de 49 de ani, 62% au avut genotipul 1, iar perioada medie de urmărire a fost de 6,3 ani. În acest studiu, autorii constată regresia fibrozei la 48% din pacienții cu RVS, 23% dintre nonresponderi și 45% din pacienții netratați. Analiza multivariată a demonstrat că RVS este singura variabilă asociată statistic cu regresia fibrozei indiferent de sex, vârstă, IMC, diverși factori metabolici și nivelul inițial al fibrozei. Progresia fibrozei sau a cirozei a fost observată la 25% din pacienții cu RVS, iar apariția de novo a cirozei s-a constatat în 12% din cazurile cu RVS. În acest fel, regresia netă a fibrozei a fost de numai  5,3% din cazurile tratate cu biterapie. Rata supraviețuirii la 10 ani în grupul pacienților cu RVS a fost de 98,7%, 95,2% la nonresponderi și 96,2% la pacienții netratați. CCH s-a identificat în patru cazuri cu ciroza și RVS, chiar dacă în două dintre aceste cazuri fibroza a regresat de la F4 la F2. Aceste date sugerează că eradicarea infecției VHC este o condiție necesară, dar insuficientă pentru regresia fibrozei și prevenirea CH și a CCH.
     Începerea tratamentului anti-VHC mai devreme, atunci când gradul fibrozei hepatice este încă redus, ar putea oferi rezultate cost-eficiență mai bune decât cele actuale, dacă luăm în calcul reversia fibrozei hepatice. Modelele farmaco-economice viitoare vor trebui să ia în calcul varianta mai profitabilă a depistării și tratării precoce a infecției VHC, atunci când fibroza hepatică încă nu are caracter extins, iar ciroza hepatică nu s-a constituit (F4). Raportul cost-eficiență poate fi îmbunătățit fie prin reducerea costurilor actuale cu cel puțin o treime (Zhang C, 2015), fie prin screeningul, depistarea și tratarea precoce a infecției VHC, mai înainte ca fibroza hepatică să devină extinsă F4 și practic ireversibilă, sau după debutul oncogenezei hepatice (Poynard Th, 2014).
     Dinamica fibrozei hepatice, complexă și incomplet cunoscută în prezent, are un punct față de care reversia fibrozei hepatice devine improbabilă și costisitoare, chiar dacă VHC a fost eradicat. Relația VHC–fibroza hepatică, precum și impactul eliminării VHC asupra fibrozei hepatice trebuie reconsiderate și optimizate în mod realist, iar unele exagerări trebuie temperate. VHC are potențial fibrogenic și oncogen ridicat, exercitat exclusiv indirect prin intermediul citokinelor profibrogenetice și pro-proliferative. Spre deosebire de relația genotip VHC – steatoză, genotipul VHC G3 fiind puternic asociat steatozei hepatice, încă nu deținem dovezi asupra potențialului fibrogenic sau oncogenic diferit al genotipurilor VHC. Un mare număr de factori genetici și de mediu interacționează complex prin intermediul citokinelor profibrogenetice în sinteza colagenului de către celulele stelate. În același timp, sunt activați și factorii care opresc fibrogeneza și stimulează resorbția colagenului.
     Din raportul acțiunii celor două mecanisme, rezultă un proces de reparație benefic cu restitutio ad integrum sau dimpotrivă, defectiv, urmat de dezorganizarea histologică a structurilor hepatice. Un rol important în cadrul proceselor reparatorii tisulare îl joacă macrofagele implicate în fagocitoza materialelor reziduale lezionale. În acest context, VHC are rol de factor declanșator al fibrogenezei și/sau al oncogenezei hepatice, rezultantă finală impredictibilă în prezent, fibroza și/sau carcinomul hepatic fiind dependente de interacțiunea factorilor genetici și de mediu asociați. Cele două fenomene, fibrogeneza și oncogeneza, evoluează independent, după cum s-a văzut în cazul unor pacienți la care, după tratament, fibroza a regresat de la F4 la F2 fără a preveni posibilitatea apariției CCH (Hiroshima N, 1996).
     În concluzie, datele actuale de care dispunem demonstrează eficiența excepțională a noilor molecule anti-VHC (DAA) care au o rată RVS de 98–100 %. Nu dispunem însă, deocamdată, de suficiente date despre impactul DAA asupra regresiei fibrozei și cirozei hepatice și nici asupra prevenției CCH. Avem nevoie de studii prospective pe un număr de pacienți suficient de mare statistic și pe o durată de timp suficient de mare pentru a putea evalua efectul DAA asupra regresiei fibrozei și al cirozei hepatice. În acest fel, vom putea măsura mai bine raportul cost-eficiență al DAA pe termen lung. Apreciem deci că terapia anti-VHC cu DAA reprezintă un progres incontestabil în tratarea infecției cronice VHC și că în viitor costurile acestui tratament se vor reduce semnificativ, îmbunătățind astfel accesibilitatea la tratament.

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.