Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

LEPTINA, roluri şi riscuri metabolice (2)

Viața Medicală
Dr. Iuliana GHERLAN miercuri, 11 martie 2015
Viața Medicală
Prof. dr. Constantin DUMITRACHE miercuri, 11 martie 2015
    În ultimii ani au fost descrise şi alte roluri ale leptinei, printre care:
Promovarea creşterii liniare prin mecanisme multiple: balanţă energetică pozitivă, inducţia mitozei în mai multe tipuri de celule printre care şi condrocitele de la nivelul cartilajelor de creştere, stimularea secreţiei de hormon de creştere la nivel hipofizar;
Acţiune permisivă de inducere a pubertăţii la mamifere, fără însă ca prezenţa sa să fie un factor determinant pentru debutul pubertar; o dovadă indirectă a rolului său în inducerea pubertăţii la om este dată de hipogonadismul hipogonadotrop ce caracterizează pacienţii cu mutaţii ale genei ob;
Modulează funcţia reproductivă la adulţi, având acţiune permisivă pentru eliberarea pulsatilă de GnRH la nivelul hipotalamusului (creşte frecvenţa pulsaţiilor, nu şi amplitudinea lor, determinând eliberarea de FSH şi LH de la nivelul hipofizei; s-au descris receptori pentru leptină la nivelul celulelor foliculare ovariene şi al celulelor Leydig, precum şi ARNm pentru leptină la nivelul celulelor granuloase în foliculul preovulator, sugerând un rol direct al leptinei asupra funcţiei ovariene;
Modulează secreţia de GH prin receptorii specifici descrişi la nivelul nucleului arcuat şi periventricular – administrarea fragmentului leptinic 126–140 la adulţi sănătoşi a determinat scăderea secreţiei de GH prin efect inhibitor asupra eliberării de GHRh; efectul inhibitor al leptinei asupra secreţiei de GH este sugerat şi de dovezi indirecte – pacienţii cu obezitate sau cu sindrom Cushing, care au şi niveluri serice crescute de leptină asociază niveluri scăzute de GH, iar în cazurile de malnutriţie – caracterizate prin niveluri crescute de leptină – nivelurile serice de GH sunt reduse;
– Intervine în modularea activităţii axului hipotalamo-hipofizo-suprarenal, scăzând expresia CRH la nivelul nucleilor hipotalamici paraventriculari; pulsaţiile secretorii ale leptinei se corelează în mod negativ cu pulsaţiile secreţiei de ACTH; în plus, leptina scade sinteza de cortizol ACTH-mediată prin scăderea expresiei receptorului pentru ACTH şi a enzimelor steroidogenezei sTAR şi a P450c21;
lep– Determină activare tiroidiană prin mecanism central: scăderea producţiei de leptină este însoţită experimental de scăderea producţiei de TRH hipotalamic, iar mutaţiile leptinei/ale receptorului său determină hipotiroidism central, care se ameliorează prin administrarea de leptină;
– Are un rol determinant în dezvoltarea neuronală – şoarecii ob/ob şi db/db au o greutate redusă a creierului, care la cei ob/ob poate fi reversibilă la administrarea de leptină; de asemenea leptina pare să inducă proliferarea mitotică în diferite regiuni ale creierului şi ale hipotalamusului, determinând astfel maturarea circuitelor centrale care controlează aportul alimentar;
– Contribuie la dezvoltarea osului şi la creşterea şi funcţionarea pulmonară;
– Influenţează răspunsul imun şi pe cel inflamator; are rol proinflamator prin creşterea expresiei limfocitelor TH1 (cu rol proinflamator) în detrimentul limfocitelor TH2 (cu rol antiinflamator); şoarecii mutanţi pentru leptină sunt protejaţi de apariţia bolilor autoimune şi există raportări în literatură conform cărora pacienţii cu artrită reumatoidă au avut o evoluţie favorabilă a bolii în timpul restricţiei calorice;
– La nivelul adipocitelor determină scăderea sintezei de acizi graşi, efect lipolitic cu eliberarea în circulaţie a glicerolului şi creşterea sintezei oxidului nitric;
– La nivelul celulelor musculaturii striate creşte oxidarea acizilor graşi şi determină scăderea conţinutului lipidic intracelular, facilitând acţiunile insulinei la acest nivel;
– Are rol în hematopoieză – induce proliferarea, diferenţierea şi activarea celulelor hematopoietice; poate induce de asemenea funcţia proliferativă şi fagocitară a macrofagelor.

 

Variaţii fiziologice ale secreţiei de leptină

 

Nivelurile plasmatice ale leptinei cresc la copiii prepuberi odată cu vârsta şi cu acumularea consecutivă de masă grasă, atingând o valoare maximă în momentul debutului pubertar. Între 5 şi 10 ani, nivelurile serice de leptină cresc în paralel cu IMC, dar apoi scad, în pofida creşterii greutăţii corporale.
Nivelurile serice de leptină sunt mai mici la sexul masculin decât la cel feminin atât la copii, cât şi la adulţi; nivelurile serice la femeile adulte sunt de două ori mai mari decât la sexul masculin, dar scad treptat după menopauză.

 

Leptina, capitalul de ţesut adipos şi profilul lipidic

 

O serie de studii au demonstrat creşterea expresiei ARNm pentru gena ob la nivelul adipocitelor şi respectiv creşterea nivelurilor plasmatice de leptină în cazul pacienţilor obezi comparativ cu cei normoponderali, raportându-se chiar o creştere exponenţială cu IMC. Există însă dovezi ce sugerează că relaţia dintre masa ţesutului gras şi valorile serice ale leptinei nu este liniară: postul alimentar determină scăderea secreţiei de leptină, dar nu dependent de reducerea masei grase; studiile privind variaţia nivelurilor serice de leptină în timpul deprivării calorice se asociază cu un dimorfism sexual: în timp ce Nicklas BJ şi colab. au raportat în 1997 că leptina scade mai repede în cazul femeilor supuse dietei hipocalorice, Ramel A şi colab. au raportat în 2010 existenţa unei corelaţii semnificative între nivelurile serice de leptină şi variaţia ponderală doar la sexul masculin.
Relaţia pozitivă între nivelurile serice de leptină şi indicele de masă corporală, capitalul adipos (CA), procentul de ţesut adipos a fost demonstrată pe loturi populaţionale variate (tabelul 1) în populaţia polineziană, în populaţia americană, la adulţii obezi italieni. Pe un lot de copii de vârstă şcolară thailandezi (obezi şi normoponderali), leptina s-a corelat cu CA şi trigliceridele plasmatice la sexul feminin şi respectiv cu CA şi masa adipoasă totală la sexul masculin (tabelul 2).
Corelaţia între nivelurile serice de leptină şi capitalul de ţesut adipos sugerează că majoritatea persoanelor obeze devin rezistente la acţiunea leptinei. Alte studii au arătat că leptina are un rol mai important în evaluarea progresiei IMC şi a acumulării viitoare de masă grasă decât în evaluarea bazală a ţesutului adipos.
La modul generic, nu se cunoaşte încă dacă nivelurile serice de leptină pot fi considerate un marker al câştigului ponderal ulterior; studiile au avut rezultate discordante la populaţia adultă (tabelul 1): dacă în cazul unui lot populaţional mauritan, în cazul femeilor la menopauză foste obeze, al tinerilor şi al vârstnicilor americani nu s-a demonstrat corelaţia între nivelurile plasmatice iniţiale de leptină şi variaţia ulterioară a IMC, o relaţie pozitivă a fost identificată într-un alt studiu efectuat pe femeile de vârstă medie elveţiene sau într-un studiu populaţional american care a acoperit o plajă mai mare de vârste. Relaţia dintre nivelurile serice de leptină şi variaţia IMC în sens descrescător este de asemenea incompletă – scăderea ponderală prin dietă hipocalorică a fost corelată cu nivelurile serice iniţiale de leptină doar la sexul masculin la populaţia adultă, în timp ce variaţiile leptinei nu s-au corelat cu intensitatea efortului fizic pe un lot de copii şi adolescenţi obezi supuşi scăderii ponderale prin program de efort fizic controlat.
Reglarea greutăţii corporale, a apetitului şi consumului energetic este chiar mai greu de estimat la copii comparativ cu adulţii, deoarece la grupele mici de vârstă o mare parte a energiei este utilizată pentru creştere şi dezvoltare, rolul leptinei în această fază dinamică a reglării greutăţii corporale fiind incomplet cunoscut.
Totuşi, în cazul copiilor cu risc de dezvoltare a obezităţii la vârstă adultă, nivelurile iniţiale de leptină au fost de asemenea un factor pozitiv şi semnificativ de prognostic pentru creşterea ponderală şi pentru acumularea de ţesut adipos.
La nivelul adipocitelor (unde s-au identificat receptori leptinici), studiile in vitro au arătat că leptina scade expresia genelor care controlează enzimele implicate în sinteza acizilor graşi – sintetaza acizilor graşi (FAS) şi acetil-CoA carboxilaza şi creşte expresia genelor care controlează acil-CoA oxidaza, carnitin-palmitoil transferaza 1 şi proteina de decuplare 2. Efectele leptinei asupra capitalului lipidic sunt duale – administrarea de leptină pe termen scurt determină lipoliză, în timp ce administrarea îndelungată determină scăderea lipolizei.
În mod acut, leptina determină lipoliză prin hidroliza triacilglicerolului prin triglicerid lipaza adipocitară, lipaza hormon-sensibilă şi lipaza monogliceridelor; acizii graşi se reesterifică intraadipocitar, în timp ce glicerolul se eliberează în circulaţie.
Reesterificarea acizilor graşi intraadipocitară necesită prezenţa glicerol-3-fosfat, acesta rezultând din lactat, piruvat şi alţi aminoacizi prin gliceroneogeneză; sinteza enzimei-cheie a acestui proces, fosfo-enol-piruvat-carboxikinaza (PEPCK-C) este stimulată la nivel de transcripţie de receptorul PPARg şi implicit de liganzii săi – tiazolidindionele – şi pare a fi inhibată de infuzia cronică de leptină în hipotalamusul mediobazal. Administrarea cronică de leptină induce experimental la şoareci scăderea expresiei PEPCK-C şi a gliceroneogenezei, ceea ce se traduce în scăderea stocării energetice prin esterificarea acizilor graşi concomitent cu scăderea eliberării de glicerol şi în consecinţă scăderea trigliceridelor plasmatice.

 

Conceptul de rezistenţă la leptină în obezitate

 

Variaţia paralelă a nivelurilor serice de leptină cu capitalul adipos a condus la ipoteza rezistenţei la leptină în cazul persoanelor obeze, un concept asemănător rezistenţei la insulină, care explică de asemenea şi consecinţele metabolice ale hiperleptinemiei asociate excesului ponderal.
Mecanismele leptino-rezistenţei sunt variabile (fig. 5): genetice (cauzele de obezitate monogenică prin mutaţii ale genei ob); scăderea transportorilor leptinei la nivelul hipotalamusului (care sunt influenţaţi negativ de concentraţiile serice mari de trigliceride), principalul său sediu de acţiune; internalizarea/scăderea expresiei receptorilor ObR; un mecanism alternativ ar fi autoinhibarea receptorială prin semnalizarea intracelulară îndeosebi pe calea SOCS3 sau a PTP1B; legarea leptinei plasmatice de proteinele specifice de legare (SLIP1-5, fracţiunea solubilă a receptorului leptinic).
Odată cu dezvoltarea conceptului de leptinorezistenţă în cazul persoanelor obeze, a evoluat în paralel şi ideea rezistenţei selective, doar a anumitor ţesuturi la acţiunea leptinei; mecanismul propus este cel al inhibitorilor celulari (de tip SOCS3), care acţionează doar în anumite ţesuturi, iar consecinţele sunt de tipul apariţiei hipertensiunii arteriale în relaţie cu nivelurile plasmatice de leptină atât la persoanele normoponderale, cât şi la cele obeze.

 

Leptina, insulinorezistenţa şi riscul metabolic

 

În ceea ce priveşte relaţia dintre leptină şi insulină, rezultatele nu sunt încă tranşante: dacă în studiile in vitro pe adipocite de şoareci insulina a determinat creşterea secreţiei de leptină, la om insulina a reuşit să determine un efect similar doar după administrarea unor doze suprafiziologice pe perioade lungi de timp.
Efectele leptinei asupra secreţiei de insulină sunt de asemenea contradictorii, în majoritatea studiilor descriindu-se totuşi un efect de tip inhibitor: leptina pare să scadă secreţia pancreatică de insulină, acţionând în mod direct pe receptorii situaţi la nivelul celulelor beta pancreatice; la nivelul altor ţesuturi care intervin în metabolismul glucidic, leptina are acţiune de tip insulinosensibilizantă: în ţesutul muscular creşte preluarea şi oxidarea glucozei, iar la nivel hepatic scade gluconeogeneza; în ambele ţesuturi scade acumularea de trigliceride, ceea ce conduce suplimentar la facilitarea acţiunii insulinei.
În mod aparent paradoxal însă, la pacienţii obezi, hiperleptinemia se asociază cu insulinorezistenţa, şi aceasta datorită rezistenţei la leptină caracteristice persoanelor obeze.
Aceasta explică de ce în studiile clinice (tabelul 1), nivelurile serice de leptină s-au corelat cu valorile à jeun ale insulinemiei şi s-a mai descris de asemenea o corelaţie între hiperleptinemie şi insulinorezistenţă independent de valoarea IMC, atât pe grupuri mici de studiu, cât şi pe loturi populaţionale mari. La pacienţii non-leptinorezistenţi, administrarea experimentală de leptină a ameliorat insulinosensibilitatea: leptina a îmbunătăţit profilul glicemic la copiii şi adulţii cu deficit congenital de leptină chiar înainte de obţinerea unui IMC normal.
Acelaşi mecanism al leptinorezistenţei pare să explice şi implicarea leptinei în sindromul metabolic asociat excesului ponderal. Un studiu retrospectiv efectuat pe un lot de 999 de adulţi taiwanezi a evidenţiat că valorile serice ale leptinei sunt corelate nu doar cu valoarea insulinemiei bazale, ci şi cu nivelurile serice de trigliceride şi cu prezenţa sindromului metabolic în definiţia clasică.
Tot în populaţia taiwaneză (tabelul 2), dar de data aceasta în cea pediatrică, s-a arătat că leptina este în mod pozitiv şi semnificativ asociată cu insulinorezistenţa cuantificată în mai multe moduri (ca scor HOMA index sau ca scor de însumare a rezistenţei la insulină) şi că asocierea se menţine indiferent de IMC sau de ceilalţi factori de risc.

 

Leptina şi riscul cardiovascular

 

Legătura dintre leptină şi hipertensiunea arterială. Studiile clinice au arătat existenţa unei legături între nivelurile serice de leptină şi valoarea tensiunii arteriale atât la pacienţii normotensivi, cât şi la cei hipertensivi; femeile obeze hipertensive au în mod particular niveluri mai mari de leptină.
Deşi teoretic excesul ponderal se asociază cu valori crescute ale leptinei, dar şi cu rezistenţă la acţiunea sa, apariţia HTA poate fi totuşi consecinţa efectelor leptinei printr-o rezistenţă selectivă la leptină – în timp ce anumite ţesuturi sunt rezistente la acţiunea leptinei, hipertonia simpatică se menţine; mecanismul molecular propus este că autoinhibiţia receptorului ObRb al leptinei prin sinteza SOCS3 este mai pregnantă doar în anumite ţesuturi.
În acelaşi sens, leptina determină în mod acut eliberarea de NO şi vasodilataţie mediată de endoteliu; administrarea cronică de leptină determină însă experimental scăderea vasodilataţiei mediate de endoteliu, efect datorat aceleiaşi rezistenţe la leptină şi acumulării de specii reactive de oxigen, care scad eliberarea de NO. La copii, studiile populaţionale privind relaţia dintre nivelurile serice de leptină şi valorile crescute ale TA sunt discordante.
Efectul protrombotic al leptinei. Leptina are efect proagregant prin mecanisme multiple: determină fosforilarea reziduurilor de tirozină de la nivelul mai multor proteine trombocitare, determină activarea fosfolipazei C, proteinkinazei C şi activarea canalelor de calciu; studiile in vivo au confirmat rolul protrombotic al leptinei – şoarecii ob/ob formează greu trombus după afectarea peretelui vascular şi defectul se remediază după administrarea de leptină. Efectele proagregante ale leptinei par să devină manifeste doar la concentraţii mari – situaţie întâlnită doar la persoanele obeze, ceea ce oferă o nouă interpretare a riscului cardiovascular la persoanele cu exces ponderal.
Un mecanism complementar care ar putea conduce la riscul crescut de tromboză este reprezentat de efectul procoagulant al leptinei – nivelurile sale serice s-au corelat pozitiv cu secreţia de PAI-1 (inhibitor al activatorului plasminogenului de tip 1), de fibrinogen şi de factor von Willebrand, de factor VIIa şi negativ cu secreţia de activator al plasminogenului şi de proteină C.
Efectul proaterogen şi proinflamator al leptinei. Leptina are acţiune proaterogenă intrinsecă, mecanismele fiind multiple: determină disfuncţie endotelială, stimulează reacţia inflamatorie şi stresul oxidativ, determină migrarea, hipertrofia şi proliferarea celulelor musculare netede şi agregarea plachetară.
Dovezile funcţiei proaterogene ale leptinei sunt de ordin direct şi indirect: şoarecii ob/ob sunt rezistenţi la aterotomboză şi la hiperplazia neointimală determinate de agresiunea peretelui vascular; s-a descris prezenţa receptorilor leptinici la nivelul leziunilor aterosclerotice, dar şi în celulele implicate în cascada evenimentelor inflamatorii proaterogenice (limfomonocite şi macrofage).
Considerând ateroscleroza o consecinţă a afectării de tip inflamator a peretelui vascular, se demască alte roluri directe ale leptinei în etiopatogenia sa: stimulează producerea de limfocite TH1 cu rol proinflamator, determină recrutarea intimală a monocitelor, migrarea macrofagelor din vase în ţesutul adipos şi formarea de macrofage spumoase, secreţia de citokine aterogene proinflamatorii (TNFa, proteina C reactivă); structura sa de tip citokinic, care acţionează asupra receptorului aparţinând familiei de receptori citokinici de tip I explică efectele sale de tip inflamator în cazul persoanelor nonobeze.
Studiile clinice (tabelul 1) au arătat că există o legătură între nivelurile serice de leptină şi aterogeneza coronariană atât în cazul persoanelor adulte din populaţia generală, cât şi în cazul persoanelor diabetice fără boală coronariană clinic manifestă, corelaţiile fiind independente de ceilalţi factori de risc metabolici.
Mai mult decât atât, există un număr din ce în ce mai mare de studii care leagă nivelurile serice de leptină de evenimentele cardiovasculare: s-a identificat o asociere pozitivă între nivelurile plasmatice de leptină şi apariţia atât a primului IMA, cât şi a primului AVC hemoragic, independent de factorii de risc tradiţionali; studiile au continuat, arătând într-o manieră prospectivă că nivelurile serice crescute de leptină prezic apariţia unui eveniment coronarian major atât în cazul persoanelor cu aterogeneză coronariană demonstrată angiografic, cât şi în cazul celor care au avut deja infarct miocardic sau angor instabil; într-un alt studiu de tip caz-control care a cuprins peste 1.000 de pacienţi, Wallace şi colab. au demonstrat că nivelurile plasmatice de leptină pot prezice evenimentele cardiovasculare acute (IMA; necesitatea revascularizării coronariene, deces) independent de IMC, glicemie, nivelul lipidelor plasmatice sau proteina C reactivă.
Pe de altă parte, o serie de alte studii clinice cuprinzând persoane sănătoase sau pacienţi cu risc cardiovascular au indicat fie o asociere modestă a nivelurilor serice de leptină cu riscul coronarian (şi aceasta dependentă de alţi FR), fie lipsa acestei asocieri. Această discordanţă se explică pe de o parte prin statusul de leptinorezistenţă asociat excesului ponderal, pe de altă parte prin ipoteza recentă a unei acţiuni auto-/paracrine a leptinei – expresia sa crescând la nivelul plăcilor de aterom la persoanele cu un eveniment vascular major.
Leptina, ca şi adiponectina, nu pare să influenţeze/să fie corelată cu stadiile incipiente ale aterogenezei: deşi cercetate, nu s-au descris corelaţii semnificative ale leptinei cu markerii ultrasonografici ai aterogenezei în cazul femeilor obeze nondislipidemice, al bărbaţilor vârstnici într-un studiu populaţional olandez sau al copiilor obezi ori cu DZ tip I comparativ cu copiii sănătoşi.

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 de lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC