Scleroza
laterală amiotrofică
(SLA) este o boală degenerativă caracterizată prin distrugerea
neuronilor motori din cortex, trunchiul cerebral și măduva
spinării, ceea ce determină slăbiciune musculară, amiotrofii și
insuficiență respiratorie. SLA face parte din grupul bolilor de
neuron motor (BNM) în care sunt afectați în grade diferite
neuronii motori centrali (care se găsesc la nivelul cortexului
primar motor din girusul precentral și ai căror axoni formează
tractul corticospinal) și neuronii motori periferici (localizați în
nucleii motori ai trunchiului cerebral și în cornul anterior
medular și care inervează în mod direct musculatura).
Principalele tipuri de boli de neuron
motor sunt: scleroza laterală amiotrofică, scleroza laterală
primară, parapareza spastică ereditară, paralizia bulbară
progresivă, atrofia musculară spinală, atrofia musculară
spinobulbară X-linkată (boala Kennedy) și sindromul postpolio. În
unele tipuri, sunt afectați exclusiv neuronii motori centrali
(scleroza laterală primară), iar în altele exclusiv neuronii
motori periferici (atrofia musculară spinală).
Cea mai frecventă formă de BNM este
SLA, a cărei incidență anuală este de până la trei cazuri la
100.000 de locuitori, cu o prevalență de 4–6/100.000.
Din totalul cazurilor, 10% sunt forme
cu transmitere familială, iar restul sunt forme sporadice. Forma
sporadică debutează în jurul vârstei de 56 de ani și are o
speranță de viață de aproximativ cinci ani; forma familială
începe, în general, la vârsta de 46 de ani și are o speranță de
viață de doi-trei ani. Aproximativ 3–5% din pacienții cu SLA au
asociată demență și 15% din pacienții cu demență
fronto-temporală au asociată boala de neuron motor.
Există multe ipoteze privind
etiopatogenia acestei boli: citotoxicitatea glutamatului, stresul
oxidativ, disfuncțiile mitocondriale, alterarea transportului
axonal, modificări ale citoscheletului, neuroinflamația, anomalii
ale celulelor gliale sau reacțiile autoimune.
Au fost descrise mai multe forme
genetice de SLA, cu debut juvenil sau la vârsta adultă, cu
transmitere dominantă sau recesivă (ALS1→21, ALS-FTD). Cel mai
bine studiată este forma ALS1, care se asociază cu mutații la
nivelul genei SOD1.
Radicalii
liberi de oxigen (anionul superoxid, radicalul hidroxil, peroxid
hidrogenul și oxidul nitric) sunt generați de reacții celulare
normale și sunt neutralizați prin acțiunea unor enzime specifice:
superoxid-dismutaza (SOD), glutation-peroxidaza și catalaza. SOD
catalizează conversia superoxidului în H2O2,
iar glutation-peroxidaza și catalaza – conversia H2O2
în apă. SOD este de trei feluri: citoplasmatică (SOD1,
Cu/Zn-superoxid-dismutaza), mitocondrială (SOD2) și extracelulară
(SOD3). SOD1 se prezintă sub forma unui dimer foarte stabil, are un
important rol antioxidant, reprezintă 1% din proteinele
citoplasmatice și a fost studiată intens din cauza asocierii cu
forma familială de SLA. Gena care codifică SOD1 se găsește în
locusul cromozomial 21q22.1. Au fost descrise peste 60 de mutații la
nivelul acestei gene, care se asociază cu SLA. Moartea neuronală
din mutațiile SOD este prin apoptoză, nu prin necroză, și
mutațiile acestei gene se regăsesc în 20% din formele familiale de
SLA.
Au fost descrise și alte mutații
ale unor gene implicate în SLA: C9ORF72, TARDBP, FUS, VAPB, VCP,
UBQLN2, ALS2, SETX, OPTN, ANG, SPG11. Despre toate s-au obținut
informații consistente prin Proiectul genomului uman, iar alte date
au fost centralizate în baza de date privind genetica SLA, de la
Kingʼs College din Londra.
Mutația C9ORF72 se regăsește în
5% din formele sporadice de SLA și în până la 40% din formele
familiale. Proteina codificată de această genă pare să fie
implicată în producția și funcțiile ARN. Alterarea ei duce la
moartea neuronilor motori. De multe ori, această mutație se
asociază cu forme de SLA cu debut bulbar.
Mutația TARDBP presupune o alterare
a funcției proteinei nucleare TDP-43, care intervine în
transcripția ADN și astfel în producția celulară de proteine.
Funcția ei are un nivel maxim în viața intrauterină. La pacienții
cu SLA, această proteină formează agregate neuronale în celulele
motorii, dar este neclar încă dacă ele determină moartea
neuronală.
Au fost descrise peste 80 de mutații
ale genei FUS asociate cu SLA. Proteina FUS intervine în producția
celulară de proteine și în reglarea funcției ARN mesager.
Pacienții cu mutații ale genei FUS și SLA tind să aibă vârste
și speranță de viață mai mici decât în alte forme de SLA,
mulți din ei dezvoltând și demență fronto-temporală.
Mutația VAPB alterează structura
proteinei VAPB prin înlocuirea prolinei cu serina în poziția 56 –
proteina ce intervine în funcția reticulului endoplasmatic. Au fost
descrise cazuri de SLA și atrofie musculară spinală cu această
mutație.
Mutațiile genei VCP au fost asociate
cu mai multe afecțiuni neurologice: miopatie cu corpi de incluzie
asociată cu boala Paget, demență fronto-temporală (DFT), forma
sporadică de SLA asociată sau nu cu DFT.
Mutațiile UBQLN2 determină
producția unei proteine modificate, ubiquilina 2, care intervine în
degradarea proteică celulară și astfel mutația duce la acumularea
de agregate proteice anormale ce pot conduce la neurodegenerare.
ALS2 codifică formarea alsinei, care
se găsește în special la nivelul neuronilor motori și care
participă la conversia GTP în GDP prin activarea GTP-azelor. Aceste
enzime intervin în formarea membranelor celulare, în endocitoză și
în dezvoltarea axonilor și a dendritelor. Mutația ALS2 a fost
asociată cu forma sporadică de SLA a adultului, dar mai ales cu
forma juvenilă de SLA și cu paralizia spastică ereditară cu debut
infantil.
Gena SETX codifică senataxina, care
face parte din grupul helicazelor și intervine în repararea ADN și
producția ARN. Pe lângă asocierea acestei mutații cu SLA, au fost
descrise cazuri de ataxie cu apraxie oculomotorie în care disfuncția
senataxinei determină acumularea de ADN în celulă, cu apoptoză
neuronală.
Gena OPTN codifică optineurina, care
intervine în patogenia glaucomului primar și a SLA prin
participarea ei la funcția aparatului Golgi și transportul
membranar.
Gena ANG codifică angiogenina, care
intervine în stimularea vascularizației țesuturilor normale și
maligne. Se găsește în neuronii motori și intervine în sinteza
proteică.
Gena SPG11 codifică spatacsina,
proteină foarte bine exprimată în sistemul nervos, mai ales la
nivelul axonilor, unde are rol în transportul proteic.
Ca lucrurile să fie și mai
complicate, mare parte din aceste mutații pot apărea atât în
formele familiale, cât și în cele sporadice, dar ele pot exista și
la subiecți sănătoși.
Asocierea cu
infecțiile cronice este o altă ipoteză etiologică pentru SLA.
Există mai multe studii clinice care au constatat infecții cuMycoplasma,Borrelia,
Chlamydia,
virusuri herpetice, retrovirusuri, enterovirusuri în antecedente la
acești pacienți. Din păcate, nu s-a putut cultiva cu succes niciun
virus din probele recoltate de la pacienții cu SLA. Rolul acestor
infecții încă nu a putut fi stabilit, acești agenți infecțioși
putând interveni în patogeneza bolii sau fi doar germeni
oportuniști care amplifică morbiditatea din SLA.
Unele studii au legat fumatul la
femeile în perioada postmenopauză de boala de neuron motor, deși
controversele sunt multe.
Activitatea profesională într-un
mediu cu toxice, pesticide, câmp electromagnetic poate reprezenta un
alt factor de risc. Expunerea la metale din mediul înconjurător
(aluminiu, arsenic, cadmiu, mangan, fier, cobalt, zinc, vanadiu,
uraniu, plumb, cupru) este o altă ipoteză în ceea ce privește
factorii ambientali și aceste metale au fost determinate ca având
valori mai mari în lichidul cefalorahidian la pacienții cu SLA
decât la subiecții sănătoși, deși acest aspect nu reprezintă o
certitudine etiologică.
Asocierea cu malignitățile
(sindromul paraneoplazic) este iarăși controversată. Sunt puține
cazurile în care pacienți cu tablou clinic și paraclinic de BNM au
anticorpi onconeuronali pozitivi (cel mai frecvent anti-Hu, anti-Ri
și anti-Yo) și încă nu s-a demonstrat dacă această asociere
este doar o coincidență sau ceva mai mult.
Alte patologii (traumatisme
craniocerebrale, boli inflamatorii ale sistemului nervos central)
s-au asociat mai mult sau mai puțin întâmplător cu dezvoltarea
simptomatologiei de neuron motor, dar deocamdată nu există studii
concrete în acest sens.
Etiologia SLA este departe de a fi
elucidată și este considerată multifactorială prin implicarea
factorilor interni (susceptibilitatea genetică) și a factorilor
externi (din mediul înconjurător).
