Dr. Constantin Militaru este medic primar cardiolog la Spitalul Clinic Județean de Urgență Craiova.
Tromboliza este strategia de reperfuzie efectuată cu ajutorul
tromboliticelor, agenți farmacologici capabili de a „dizolva“ trombul
intravascular. Agenții trombolitici activează plasminogenul, din care rezultă
plasmina, enzimă proteolitică activă care lizează fibrina, contribuind astfel
la patența vasului obstruat.
Medicația trombolitică este indicată într-o varietate de boli
trombotice: infarctul miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI),
tromboembolismul pulmonar acut (TEP), tromboza venoasă profundă (TVP), ischemia
arterială acută a extremităților, accidentul vascular cerebral (AVC) ischemic
acut. Cu excepția ultimei indicații (care aparține neurologiei vasculare), vom
încerca o trecere în revistă a indicațiilor tromboliticelor în fiecare din
afecțiunile amintite.
Tromboliza în STEMI
În infarctul miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI),
unde fenomenul central este reprezentat de ocluzia unei artere coronare
epicardice, strategia de reperfuzie pentru restaurarea fluxului sanguin are
două variante: intervenția coronariană percutană (PCI), de preferat, cu
condiția să poată fi efectuată rapid, în primele 120 de minute de la
prezentarea pacientului, de o echipă experimentată, și tromboliza cu
ajutorul agenților farmacologici, strategie care intră în discuție atunci când
PCI primar nu poate fi efectuat în condițiile recomandate de ghiduri (recomandare
clasa IA). Mai multe studii clinice randomizate care au comparat strategia de
reperfuzie prin PCI primar cu fibrinoliza în spital au demonstrat că PCI este
superioară (1–4).
Introducerea terapiei trombolitice în tratamentul STEMI a
însemnat unul dintre momentele importante din dezvoltarea cardiologiei în anii
ʼ80. Beneficiul trombolizei în comparație cu placebo este evident: previne 30
de decese la o mie de pacienți tratați în primele șase ore de la debutul
simptomatologiei, reducând semnificativ mortalitatea și în rândul pacienților
peste 75 de ani care se prezintă în primele 12 ore de la debut (5, 6).
Alegerea
strategiei de reperfuzie
Pentru pacienții cu STEMI sau bloc de ramură stângă (BRS) nou
apărut, cu mai puțin de 12 ore de la debutul durerii precordiale, terapia de
reperfuzie mecanică sau farmacologică trebuie inițiată cât mai repede posibil.
Întârzierea în aplicarea unei strategii de reperfuzie este
asociată cu rezultate clinice mai slabe. Astfel, în condițiile în care alegerea
unei strategii de reperfuzie nu este facilă, dat fiind că intervenția
coronariană percutană nu poate fi efectuată în termenul recomandat, calcularea
diferenței de timp dintre întârzierea aplicării PCI și întârzierea aplicării
trombolizei poate fi decisivă, deși există încă dezbateri pe această temă, iar
recomandările se bazează pe analiza post-hoc a unui registru (US National
Registry of Myocardial Infarction – NRMI) și a unor studii care nu au fost
special proiectate să dezbată această temă. A fost calculat că timpul de
întârziere a PCI trebuie să fie de aproximativ 120 de minute ca să fie
preferată tromboliza, angioplastia primară pierzându-și superioritatea în
această situație (recomandare clasa IIa). Totuși, timpul de întârziere PCI
variază de la mai puțin de o oră în cazul infarctului anterior la un pacient
sub 65 de ani care se prezintă în primele două ore de la debutul
simptomatologiei, la aproape trei ore pentru un pacient peste 65 de ani cu
infarct non-anterior care se prezintă la mai mult de două ore de la debutul
durerii (8).
Cu cât pacientul se prezintă mai târziu la spital, la peste șase
ore de la debutul simptomatologiei, eficiența și beneficiul trombolizei scad,
astfel că este de preferat în aceste circumstanțe transferul către angioplastie
primară, limitele întârzierii aplicării PCI fiind mai laxe (9).
Tromboliza
prespital
O metaanaliză a 22 de studii clinice a dovedit o reducere
semnificativă a mortalității la cinci ani la pacienții care au primit
tromboliză în primele două ore de la debutul simptomatologiei (10), iar analiza
mai multor studii în care pacienții au fost randomizați să primească
tromboliza prespital sau în spital a demonstrat o reducere cu 17% a
mortalității precoce (11). Utilitatea fibrinolizei efectuate prespital este
susținută de analiza mai multor studii randomizate care au raportat rezultate
similare cu cele ale PCI primar, în condițiile în care angioplastia primară a
fost efectuată ulterior (12).
Așadar, este mai util să se administreze tromboliza prespital,
în primele două ore de la debutul simptomatologiei, în vederea ameliorării
mortalității și rezultatelor pe termen lung (recomandare clasa IIa).
Agenți
fibrinolitici
Agenții fibrinolitici se împart în două categorii: agenți
fibrin-specifici – alteplaza (tPA), reteplaza (rPA), tenecteplaza (TNK-tPA) –
și agenți non fibrin-specifici – streptokinaza (SK).
În studiul GUSTO, activatorul tisular de plasminogen (tPA)
administrat concomitent cu heparină nefracționată i.v. s-a dovedit
superior streptokinazei prin evitarea a zece decese la o mie de pacienți
tratați (13). Doza de alteplază este de 15 mg bolus i.v. urmată
de 0,75 mg/kg i.v. în 30 de minute, apoi 0,5 mg/kg i.v. în 60 de
minute.
Reteplaza (rPA) nu s-a dovedit mai eficientă decât alteplaza în
ceea ce privește mortalitatea, singurul beneficiu fiind ușurința administrării,
care se realizează prin două bolusuri de câte 10 mg la interval de 30 de minute
(14).
Tenecteplaza (TNK-tPA) se administrează în bolus unic în funcție
de greutatea corporală și este echivalentă, în termeni de mortalitate la 30 de
zile, cu regimul accelerat de alteplază, dar cu o rată semnificativ mai mică de
hemoragii non-cerebrale (15).
Ghidurile actuale recomandă folosirea agenților fibrin-specifici
în managementul STEMI (recomandare clasa IB).
Complicațiile
trombolizei
Complicațiile sunt dominate de hemoragii, cerebrale sau
non-cerebrale, cele cerebrale apărând în 0,9–1% din cazurile în care se
folosesc agenți fibrin-specifici, factorii predictori fiind sexul feminin,
vârsta avansată (peste 65 de ani), greutatea corporală scăzută, boala
cerebrovasculară, hipertensiunea sistolică sau diastolică, anticoagularea (INR
mai mare de 4) (16). Hemoragiile intracerebrale apar cel mai frecvent în
prima zi după tratament, accidentele vasculare cerebrale care apar mai târziu
fiind de obicei embolice. Riscul de hemoragie intracraniană crește proporțional
cu numărul factorilor de risc, de la 0,7% dacă este prezent mai mult de un
factor de risc, la 4,1% dacă sunt prezenți mai mult de cinci factori de risc.
Ghidul american de management al pacienților cu STEMI recomandă
ca orice alterare a statusului neurologic să fie considerată o hemoragie
intracraniană până la proba contrarie și să fie luate măsurile corespunzătoare:
tromboliza și tratamentul antiagregant și anticoagulant asociat trebuie
întrerupte până la infirmarea diagnosticului prin tomografie computerizată
(recomandare clasa IA). Pot fi administrate: plasmă proaspătă congelată,
crioprecipitat, protamine, masă trombocitară (recomandare clasa IC) (17).
Hemoragiile non-cerebrale majore (care pun viața în pericol sau
necesită transfuzii de sânge) apar în 4–13% din cazuri și sunt legate în
principal de procedura de angioplastie; factorii predictori la pacienții la
care nu se efectuează angioplastie sunt vârsta înaintată, subponderabilitatea
și sexul feminin (18).
Streptokinaza se poate asocia cu hipotensiune sau reacții
alergice severe, care apar rar.
Contraindicațiile
trombolizei
Contraindicațiile se împart în absolute și relative.
Resuscitarea cardiopulmonară reușită nu este o contraindicație, cu toate că
resuscitarea prelungită și traumatică crește riscul de sângerare și reprezintă
o contraindicație relativă (19).
Hemoragie intracerebrală
în antecedente sau AVC de cauză neprecizată
AVC ischemic în ultimele
șase luni
Traumatism sau neoplasm
la nivelul sistemului nervos central
Traumatism major recent
sau intervenție chirurgicală sau traumatism cranian (în ultimele trei
săptămâni)
Hemoragie
gastrointestinală în ultima lună
Coagulopatii cunoscute
Disecție de aortă
Puncții în zone
necompresibile în ultimele 24 de ore (puncție lombară, biopsie hepatică etc.)
Atac ischemic
tranzitoriu în ultimele șase luni
Terapie anticoagulantă
orală
Sarcină sau prima
săptămână post-partum
Hipertensiune necontrolată
(TAs > 180 mm Hg și/sau TAd > 110 mm Hg)
Boală hepatică avansată
Endocardită infecțioasă
Ulcer peptic activ
Resuscitare prelungită
sau trumatică
Terapia antitrombotică asociată trombolizei
Aspirina, a cărei eficiență în asociere cu streptokinaza
a fost demonstrată în studiul ISIS-2, se administrează într-o primă doză de
150–300 mg, urmată de o doză zilnică de 75–100 mg (recomandare clasa IB) (20).
Clopidogrelul este susținut de două mari studii clinice
pentru a fi asociat aspirinei în terapia de reperfuzie prin tromboliză:
CLARITY-TIMI 28, în care a fost demonstrat că reduce riscul evenimentelor
cardiovasculare la pacienții sub 75 de ani dacă este asociat aspirinei, și
COMMIT, în care a fost asociat cu reducerea mortalității de orice cauză. Așadar,
este recomandată administrarea clopidogrelului împreună cu aspirina ca terapie
asociată trombolizei (recomandare clasa IA) în doza de încărcare de 300 mg oral
dacă vârsta este sub 75 de ani, urmată de o doză zilnică de 75 mg (21, 22).
Asocierea de prasugrel sau ticagrelor la terapia fibrinolitică nu a fost
studiată îndeajuns și nu este încă recomandată.
Inhibitorii de GP IIb/IIIa administrați în cadrul PCI
posttromboliză nu au un rol foarte clar. Studiul GRACIA-3, care a randomizat
peste 400 de pacienți tratați cu tenecteplază, enoxaparină și aspirină să
primească sau nu tirofiban, nu a evidențiat o îmbunătățire a perfuziei
miocardice (23).
Este de preferat ca anticoagulantele parenterale să fie
administrate înaintea terapiei de reperfuzie, în caz contrar trebuind să fie
administrate pentru cel puțin 48 de ore sau pe toată perioada spitalizării,
până la opt zile.
Heparina
nefracționată a fost asociată cu creșterea patenței
coronarelor în administrarea după alteplază, dar nu și după streptokinază, iar
monitorizarea terapiei prin măsurarea aPTT este obligatorie, o valoare peste 70
de secunde fiind asociată cu creșterea riscului de sângerare, reinfarctizare și
mortalitate (24). Doza recomandată este de 60 U/kg bolus i.v., maximum
4.000 U, urmată de infuzie i.v. cu 12 U/kg, cu maximum 1.000 U/oră,
pentru 24–48 de ore, cu aPTT țintă de 50–70 secunde, necesitând monitorizare la
trei, șase, 12 și 24 de ore.
Enoxaparina, conform mai multor studii mai recente, este
superioară heparinei nefracționate, deși crește riscul hemoragic. În studiul
ASSENT-3, asocierea enoxaparinei în doză standard la tenecteplază a redus
riscul de reinfarctizare sau ischemie refractară în spital, comparativ cu
heparina nefracționată, dar administrarea în prespital a crescut rata hemoragiilor
intracerebrale la pacienții vârstnici (25, 26). În studiul de anvergură
ExTRACT-TIMI 25, enoxaparina a fost asociată cu scăderea riscului de deces sau
reinfarctizare la 30 de zile în comparație cu heparina nefracționată, deși a
crescut semnificativ rata complicațiilor hemoragice non-cerebrale. Beneficiul
clinic net (absența hemoragiilor intracraniene, a infarctului miocardic
non-fatal și a deceselor) este în favoarea enoxaparinei (27). Enoxaparina se
administrează astfel: la pacienți sub 75 de ani, 30 mg i.v. bolus urmat
de 1 mg/kgc s.c. la 12 ore pentru maximum opt zile; la pacienți peste 75
de ani, nu se administrează bolus i.v., se începe cu o doză de 0,75
mg/kgc s.c., iar primele două doze trebuie să nu depășească 75 mg; la
pacienți cu rata filtrării glomerulare sub 30 ml/min, dozele vor fi spațiate la
24 de ore.
Fondaparinux este superioară placebo sau heparinei
nefracționate în prevenirea decesului și reinfarctizării, în special după
streptokinază, date susținute de studiul OASIS-6. Se administrează un bolus i.v.
de 2,5 mg, apoi o doză zilnică unică de 2,5 mg s.c., pentru maximum opt
zile (28).
Bivalirudina nu a fost studiată în asociere cu agenții
fibrin-specifici, dar în asociere cu streptokinaza a scăzut semnificativ rata
reinfarctizării, în comparație cu heparina nefracționată (29).
Combinația cea mai studiată în terapia de reperfuzie prin
tromboliză asociază tenecteplaza, enoxaparina, aspirina și
clopidogrelul, fiind susținută de date din multiple studii clinice de
amploare, precum TRANSFER, NORDISTEMI, GRACIA-2, GRACIA-3.
Tromboliza în TEP
În tromboembolismul pulmonar acut, tromboliza este folosită
pentru a scădea obstrucția în arterele pulmonare, reducând astfel presiunea și
rezistența la acest nivel și îmbunătățind funcția ventriculului drept (30).
Tromboembolismul pulmonar cu hipotensiune arterială persistentă sau șoc (TA
sub 90 mm Hg sau scăderea presiunii arteriale sistolice cu mai mult de 40 mm Hg
față de valoarea inițială) este indicația unanim acceptată pentru tromboliza
sistemică. Terapia trombolitică nu se folosește de rutină în cazurile de
tromboembolism pulmonar fără decompensare hemodinamică. Pacienții cu TEP aflați
în clasa de risc intermediar-înalt trebuie monitorizați atent pentru a detecta
timpuriu decompensarea hemodinamică și a putea iniția rapid tromboliza
(recomandare clasa IB).
Tromboliza în TEP acut are rezultatele cele mai favorabile dacă
este administrată în primele 48 de ore de la debutul simptomatologiei, peste
90% din pacienți prezentând o îmbunătățire a stării clinice și a parametrilor
ecocardiografici. Într-un studiu epidemiologic recent a fost demonstrat că
mortalitatea intraspitalicească prin embolie pulmonară a fost mai mică la
pacienții instabili hemodinamic care au primit tromboliză, în comparație cu cei
care nu au primit (31).
Contraindicațiile trombolizei ar trebui considerate relative în
cazurile de TEP cu risc înalt, amenințătoare de viață.
Rezultatele studiului PEITHO, care a randomizat pacienții cu
risc intermediar-înalt, cu disfuncție de VD și afectare miocardică (creșterea
troponinei I sau T), la care s-a administrat tenecteplază + heparină (vs.
placebo + heparină), au relevat că în grupul tratat cu tenecteplază rezultatul
primar de eficiență, compus din mortalitate de orice cauză sau decompensare hemodinamică,
a fost redus semnificativ (32, 33).
Complicațiile tratamentului trombolitic sunt reprezentate de
hemoragii, cele intracraniene apărând la aproximativ 1,9–2,2% din cazurile
tratate. În studiul PEITHO, hemoragia intracraniană a avut o incidență de 2% la
pacienții cu risc intermediar-înalt tratați cu tenecteplază, iar hemoragiile
majore non-intracraniene au fost, de asemenea, mai frecvente în comparație cu
placebo (32). Este, deci, necesară o soluție de administrare a tromboliticului
astfel încât să fie evitate efectele sistemice, precum tromboliza „in situ“.
Un studiu efectuat pe 121 de pacienți cu tromboembolism pulmonar
în clasa de risc intermediar a relevat că dozele scăzute de activator tisular
recombinant al plasminogenului (rtPA) sunt mai sigure în ceea ce privește
riscul de hemoragie (34).
Reteplaza, desmotelaza
și tenecteplaza nu sunt aprobate pentru utilizarea în TEP, doar streptokinaza,
urokinaza și rtPA fiind aprobate pentru TEP cu risc înalt (cu șoc sau
hipotensiune) (recomandare clasa IA).
Streptokinaza se administrează în doza de încărcare de 250.000
UI în 30 de minute, urmată de 100.000 UI/h pentru 12–24 de ore. Urokinaza se
administrează în doza de 4.400 UI/kgc în zece minute, urmată de 4.400
UI/kgc/oră pentru 12–24h, iar rtPA – 100 mg în două ore sau 0,6 mg/kg în 15
minute (35).
Anticoagularea parenterală cu heparină nefracționată trebuie
inițiată fără întârziere în cazul pacienților cu TEP cu risc înalt (recomandare
clasa IA). Pentru pacienții cu embolie pulmonară fără risc înalt, modalitatea
inițială de tratament recomandat de ghidurile ESC utilizează heparina cu
greutate moleculară mică sau fondaparinux (recomandare clasa IA), cu excepția
pacienților cu risc mare de sângerare sau cu disfuncție renală severă, la care
este preferată heparina nefracționată, cu un nivel țintă al aPTT de 1,5–2,5 ori
mai mare (recomandare clasa IC).
Heparina nefracționată trebuie oprită în timpul administrării
streptokinazei sau urokinazei, nu și în cazul rtPA. Dacă pacientul primea
tratament cu heparină cu greutate moleculară mică sau cu fondaparinux la
momentul inițierii trombolizei, heparina nefracționată trebuie introdusă la 12
ore după ultima injecție cu heparină cu greutate moleculară mică și la 24 de
ore după fondaparinux (35).
Tromboliza în TVP
Pentru majoritatea pacienților cu tromboză venoasă profundă,
terapia anticoagulantă este varianta preferată, administrarea tromboliticelor
fiind rezervată doar cazurilor de TVP extensivă, cum este tromboza
iliofemurală, asociată cu ischemie critică a membrului inferior (phlegmasia
cerulea dolens), cu durata de mai puțin de 14 zile. Raționamentul pentru
administrarea tromboliticelor în această situație se bazează pe faptul că liza
rapidă a trombului produce atât o ameliorare marcată a simptomatologiei, cât și
o restaurare a perfuziei membrului inferior, evitându-se astfel gangrena. Date
din studii retrospective arată că, la pacienții cu TVP, terapia trombolitică
determină o liză mai rapidă și completă a trombului, precum și o rată de
reducere a sindromului posttrombotic, dar și o incidență crescută a
evenimentelor hemoragice majore, comparativ cu tratamentul anticoagulant (36).
Tromboliticele s-au administrat sistemic sau direct pe cateter,
agenții aprobați de FDA în SUA fiind: alteplaza (tPA) 100 mg i.v. în
două ore; streptokinaza, inițial 250.000 unități în 30 de minute, apoi 100.000
U/oră pentru 24–72 de ore, cu monitorizarea hipotensiunii arteriale și a
reacțiilor alergice; urokinaza, inițial 4.400 U/kgc i.v. în zece minute,
apoi 2.200 U/kgc/oră pentru 12 ore.
Heparina este în general oprită în timpul administrării
tromboliticelor. La sfârșitul perfuziei trombolitice trebuie determinat aPTT,
heparina fiind reluată fără doza de încărcare dacă acest timp este mai mic
decât dublul limitei superioare a normalului. Dacă aPTT este mai mare, atunci
testul se repetă la fiecare patru ore, până când este îndeplinită această
condiție pentru reluarea administrării de heparină.
Tratamentul trombolitic în ischemia arterială acută a extremităților
După stabilirea diagnosticului de ischemie acută, tratamentul
anticoagulant trebuie început imediat, administrându-se inițial bolus de
heparină, urmat de perfuzie continuă cu heparină.
Terapia trombolitică are un rol relativ limitat în ischemia
acută, administrarea tromboliticelor direct pe cateter fiind recomandată doar
în ischemia acută cu menținerea viabilității extremității respective. Deși
mulți pacienți tratați cu trombolitice vor necesita revascularizare percutană
sau chirurgicală, amploarea și dificultatea acestor procedee de revascularizare
vor fi mai puțin complexe decât la cei care nu au fost tratați cu trombolitice
(37).
Pe baza dovezilor furnizate de mai multe studii clinice (printre
care TOPAS și STILE), ghidul ACC/AHA concluzionează că tromboliticele administrate
direct pe cateter sunt recomandate la pacienții cu ischemie acută a
extremităților cu o durată mai mică de 14 zile, subliniindu-se în același timp
importanța tromboembolectomiei mecanice (38).
Se poate afirma, în concluzie, că medicația trombolitică este
una dintre terapiile salvatoare de viață și că utilizarea ei, cunoscând și
asumându-ne riscurile, aduce beneficii importante mai ales în infarctul
miocardic cu supradenivelare de segment ST și în tromboembolismul pulmonar acut
cu risc înalt.