Lansat la începutul anului trecut şi prevăzut
să se încheie în 2015, proiectul MEDIGENE (Mediterranean
genes) – Factorii genetici şi de mediu ai sindromului de rezistenţă la
insulină şi complicaţiile pe termen lung în populaţiile imigrante ale
Mediteranei – finanţat de Comisia Europeană, este condus de prof. dr. Florin Grigorescu, de la
Institutul Universitar Montpellier (Franţa). Am discutat cu directorul
proiectului MEDIGENE despre premisele de la care porneşte această cercetare şi
despre posibilele rezultate ale acesteia.
– Domnule
profesor, explicaţi-ne motivele din spatele acestei cercetări. În primul rând, de ce sindromul metabolic?
– Sindromul metabolic sau de rezistenţă la
insulină combină prin definiţie obezitatea cu două din următoarele criterii:
diabet, dislipidemie şi hipertensiune arterială. Este foarte frecvent în populaţie,
în toate populaţiile, între 20 şi 30%, şi se corelează foarte bine cu indicii
generali de sănătate, ca morbiditatea şi mortalitatea prin boli cardiovasculare
şi chiar cu longevitatea indivizilor în populaţie. Deci este foarte important să-l
studiem. Un alt factor care intervine în interesul nostru pentru sindromul
metabolic este faptul că acesta are o prevalenţă foarte diferită între populaţii.
De pildă, doar 1% din membrii unor populaţii din nordul Canadei, eschimoşii sau
inuiţii, suferă din cauza sa. Nu ştim de ce, dar se presupune că este datorită
alimentaţiei marine, cu nivel crescut de acizi graşi nesaturaţi, dar este doar
o ipoteză. Alte populaţii, precum cele europene, din ţările dezvoltate, au
prevalenţe de 20–30%, dar altele, în cadrul acestor ţări dezvoltate, ajung până
la 40% sau chiar mai mult: 80% din indienii Pima, din Statele Unite, au diabet
zaharat. Deci există clar o interrelaţie a factorilor alimentari sau a altor
factori de mediu şi un background genetic care ar determina aceste variaţii. Ei
bine, în genetica actuală, relaţia dintre factorii genetici şi cei de mediu
prezintă un interes deosebit. Această interrelaţie se poate explica fie prin
mecanisme epigenetice (care intervin, în general, în perioada fetală), fie prin
relaţii specifice
între anumite gene patogene şi mediu. Acesta este un domeniu
relativ nou, care cunoaşte un aparat statistic foarte specific. Studiul acestor
interelaţii este diferit de înţelegerea noastră a factorilor genetici din
bolile mendeliene, adică boli genetice datorate unor mutaţii în gene unice. În
aceste boli, factorul de mediu intervine, dar foarte puţin. În bolile complexe,
ca obezitatea, diabetul, zaharat, hipertensiunea arterială sau sindromul
metabolic, mutaţiile sunt minore, alterând parţial funcţia proteinelor pe care
le codifică, şi intervin mai multe gene. Este o patogenie poligenică. Trebuie să
ai mai multe defecte, chiar dacă minore, ca să produci un efect genetic, iar în
aceste condiţii, factorii de mediu intervin în manieră mai importantă. În afară
de factorii de mediu, situaţia se complică şi mai mult în bolile complexe. Nu
prea înţelegem de ce. În ciuda unor progrese tehnologice extraordinare în
genetica moleculară modernă, numeroase gene pe care le găsim asociate cu
sindromul metabolic au o asociere statistică foarte slabă, cu odds ratio (OR) de 1–1,5, limita de semnificaţie fiind 1. Deci, chiar dacă
identificăm aceste gene, nu explicăm heritabilitatea componentelor sindromului
metabolic, care ajunge la un nivel de 20–30%, de pildă, pentru hipertensiunea
arterială, şi chiar mai mult pentru hipercolesterolemie. Şi aici intervine
noutatea programului MEDIGENE, pentru care Comisia Europeană a acordat finanţare
– de a identifica variantele genetice care pot fi utilizate ca markeri genetici
şi cu semnificaţie clinică. Problema nu este simplă şi, din acest punct de
vedere, proiectul nostru are o anvergură un pic diferită de proiectele standard
de investigaţie clinică şi genetică. Cu alte cuvinte, MEDIGENE este un proiect
care lansează noi ipoteze de lucru. O primă noutate este aceea de a se preocupa
de populaţii şi nu de indivizi, adică discutăm despre o populaţie afectată, cu
un anumit risc cardiovascular, şi nu de un individ afectat, într-o populaţie
normală. Şi aici este un mare progres, pentru că o populaţie trăind într-un
mediu înconjurător, într-o nişă ecologică care depinde de factorii alimentari,
de mediu, poluanţi etc., are un timp lung de adaptare, de mii de ani. Fiecare
populaţie, în funcţie de originea ei, are un anumit bazin de variaţii genetice,
cu care reuşeşte să se adapteze cât mai bine la nişa sa ecologică. În biologia
teoretică, acest lucru se numeşte fenomen de canalizare. În momentul în care o
populaţie schimbă nişa ecologică – fie că ea însăşi se schimbă, fie că populaţia
se deplasează –, adaptările care au răspuns foarte bine de mii de ani devin
ineficiente. Populaţia în întregul ei este supusă la o nouă situaţie şi, posedând
o conformaţie genetică specifică pentru un anumit mediu, intră într-un proces
de decanalizare. Acest fenomen ar putea explica creşterea globală a obezităţii şi
a diabetului în lume, unde fenomenul de emigraţie sau de schimb al stilului de
viaţă poate juca un rol. Emigranţii reprezintă astăzi, practic, un nou
continent virtual, cuprinzând milioane de indivizi.
– Revenind,
de ce vă concentraţi pe populaţiile din jurul Mediteranei?
– Poate şi pentru că Montpellier, situat în
sudul Franţei, împreună cu Barcelona, au o imagine foarte completă asupra migrării
în acest spaţiu, dar situaţia este mai complexă. În primul rând, Mediterana
reprezintă un excelent model de înţelegere a felului în care practicile
agricole din zona „Cornului abundenţei“, cea a Mesopotamiei de mai târziu, au
fost introduse în Europa şi în care popoarele din est, în timpurile vechi ale
paleoliticului superior şi neoliticului, au colonizat progresiv Europa, trecând
Mediterana. În acest sens, vorbim de populaţiile ancestrale. Dar avem şi urmele
unor colonizări mai recente, istorice, precum cea a grecilor, Marsilia se află
pe locul coloniei greceşti Massilia, a fenicienilor, care au dezvoltat
Cartagina şi au avut colonii în Spania etc. Aceste urme sunt foarte importante
pentru a putea explica cum a fost schimbată populaţia în jurul Mediteranei.
Există acum un alt motiv pentru care suntem interesaţi de această zonă:
rezumând situaţia emigrării actuale în Europa, populaţiile din sud migrează către
nord, cele din nord emigrează mai mult către America de Nord. În Europa, cunoaştem
mai ales emigrarea populaţiilor magrebiene (de origine berberă) către Spania,
Franţa şi Italia, a populaţiilor Asiei Mici, deci ale Turciei (populaţii
altaice), către Germania sau Franţa şi cea a albanezilor (populaţii ilirice)
spre Italia, iar, mai recent, pe cea a populaţiei române, una foarte sedentară
vreme de mii de ani, care, deodată, din cauza situaţiei economice, a emigrat către
Spania.
– Dar
nu sunt mai importante migraţiile actuale decât cele din urmă cu mii de ani?
Migratorii de atunci nu s-au adaptat între timp la noul mediu?
– Acesta e un subiect foarte pasionant şi,
realmente, trebuie explicat în detaliu. Una din dificultăţile studiilor
genetice actuale este că, deşi tehnicitatea este foarte bună, populaţia este
foarte heterogenă, chiar dacă ne referim la o ţară sau o naţiune. De ce? Pentru
că, timp de mii de ani, ne-am combinat în diverse feluri; şi una dintre idei ar
fi să ne debarasăm de această heterogenitate a populaţiilor, nu împărţind
oamenii în funcţie de sex sau naţionalitate, în genetică nu este suficient, ci
de identitatea lor antropologică. Populaţiile europene s-au constituit prin
combinarea diferitelor etnii şi, dacă există un efect al mediului asupra
genomului, acesta nu se vede decât în interval de 10.000 de ani. Cu alte
cuvinte, trebuie să ştim cum erau europenii acum 10.000 de ani, ca să ştim care
sunt genele noastre. Această perioadă corespunde aproximativ cu neoliticul,
când o populaţie care se hrănea din cules şi vânat s-a transformat dramatic,
prin utilizarea agriculturii şi cerealelor. Populaţiile au trebuit să se
adapteze la acest consum de cereale, care sunt totuşi hidraţi de carbon. Schimbări
similare s-au produs şi pe continentul asiatic (consumul de orez) sau în
America (consumul de porumb). Aceste schimbări au produs o coliziune importantă
între genomul uman şi mediu şi este posibil ca anumite mecanisme în obezitate şi
diabet să implice tocmai aceste tranziţii. Ei bine, ca să înţelegem cum a răspuns
genomul la aceste schimbări alimentare, trebuie să vedem care era genomul
nostru în paleolitic; privind paleoliticul superior, constatăm că populaţiile
europene erau grupate în mai multe refugii în nordul Spaniei, în regiunea
carpato-danubiană şi în actuala Ucraină, din cauza glaciaţiei, iar când
climatul a devenit mai plăcut şi
oamenii au început să cultive cerealele, ei au
recolonizat Europa. Noi, astăzi, suntem urmaşii acelor populaţii, separate
ulterior în populaţii germanice, latine, celte etc. Şi tocmai pentru că
depindem acum de ce s-a petrecut cu 10.000 de ani în urmă, este necesară această
colaborare dintre antropologi, geneticieni şi clinicieni, lucru apreciat de
Comisia Europeană. În acest sens, ne bucurăm de participarea unui grup din
Spania, care posedă cca 3.000 de eşantioane de ADN de la români emigraţi şi
stabiliţi în Tarragona. Cercetarea pe ADN vechi (de 1.000–2.000 de ani) este
foarte dificilă, dar posibilă astăzi, cu noile tehnici de secvenţializare.
– Ce
veţi face în acest proiect? În ce constă?
– În primul rând, vom încerca – cu toate eşantioanele
(nu obligatoriu de la bolnavi) pe care le avem în laboratoarele din diverse ţări
– să obţinem o imagine completă asupra populaţiilor din jurul Mediteranei, o
hartă genetică. ADN-ul unui individ, prin investigarea a 600.000 de markeri,
poate să arate că el face parte, de pildă, dintr-o populaţie carpato-danubiană,
chiar dacă s-a născut în Franţa sau Anglia. Cu această hartă, vom stabili în
fiecare populaţie anumite linii antropologice. Vom defini populaţiile din jurul
Mediteranei în funcţie de aceste subcategorii antropologice ale indivizilor –
cu alte cuvinte, vom căuta să eliminăm heterogenitatea. În loc să comparăm în
fiecare ţară pacienţii cu grupuri de control, vom compara toţi martorii din
toate ţările cu toţi diabeticii din toate ţările, pe aceste linii
antropologice. Este o provocare, pentru că încă nu ştim dacă vom reuşi, dar
este ipoteza de bază a acestui proiect, care dă speranţa că vom putea ameliora
studiul genetic.
– Deci
viitoarele studii despre sindromul metabolic ar urma să ţină cont de descendenţa
şi caracteristicile genetice din descendenţa fiecăruia.
– Vom încerca să ameliorăm omogenitatea
loturilor studiate, prin apartenenţa antropologică. S-ar putea lua, de exemplu,
populaţiile din sudul Franţei, de origine celtiberă, care sunt mai apropiate de
cele din nordul Spaniei; este mai heterogen să compari francezi din sudul Franţei
cu cei din nord, decât cu cei din nordul Spaniei. De altfel, datele
epidemiologice pe care le avem la ora actuală cu privire la sindromul metabolic
confirmă deja asemenea aspecte: în Franţa există un gradient al prevalenţei
obezităţii între nord şi sud, care poate să ajungă de la 17 la 3%. Ştim că
femeia din sudul Franţei are mai puţin sindrom metabolic decât cea din nord şi
are acelaşi nivel scăzut ca şi femeia din nordul Italiei. Bineînţeles, iarăşi
intrăm în această dilemă: este genetica sau mediul înconjurător? Unii invocă
vinul roşu şi polifenolii pe care îi conţine, alţii regimul mediteranean...
Dar, mai întâi, hai să vedem care este genomul lor. Ce este interesant – şi
acum intrăm în miezul proiectului: de ce emigrarea? Ea este de o importanţă
particulară, pentru că, dacă ţinem seama de preocupările noastre medicale pure,
populaţiile emigrante sunt în general populaţii vulnerabile: stresul emigraţiei,
nivelul de viaţă, veniturile, statusul material, fenomenul de aculturalizare –
pentru că trebuie să schimbe limba şi diverse obiceiuri, toate sunt aspecte
care afectează direct sănătatea acestor populaţii. Dar nu ştim care este partea
unei atitudini paternaliste în această apreciere. Avem şi exemple opuse –
anumite paradoxuri epidemiologice: populaţiile magrebiene emigrate din nordul
Africii către Franţa au morbiditate şi mortalitate mai scăzute prin boli
cardiovasculare decât francezii nativi (lucru valabil numai pentru bărbaţi,
femeia pierde deci avantajul emigrării). Dar, pe lângă interesul etic şi
medical faţă de aceste populaţii, de vulnerabilitatea şi sănătatea cărora
trebuie să ne preocupăm, ele reprezintă un model de studiu interesant: ai o
populaţie care pleacă cu un background genetic dintr-o ţară, ajunge într-o altă
ţară, schimbă mediul înconjurător, şi ai grupul de control absolut al acestei
modificări – populaţia nativă. În plus, am adoptat propunerea Comisiei de a
studia şi populaţia de origine din ţările respective. De aceea, am făcut un
consorţiu destul de larg în jurul Mediteranei, pentru a studia nu numai populaţiile
emigrante cu privire la populaţia nativă, dar şi populaţia de origine. Recunosc
că acest model complică studiul nostru, dar datele pe care o să le obţinem vor
fi de mare calitate, combinând competenţa clinicienilor cu cea a
epidemiologilor.
– Cum
aţi defini, la un moment dat, succesul acestui proiect?
– În primul rând, să facem să lucreze
împreună antropologii, clinicienii şi ecologii. În al doilea rând, ca oameni de
ştiinţă, ne aşteptăm să găsim noi gene sau, eventual, chiar dacă sunt gene
cunoscute, acestea vor reapărea – prin diminuarea heterogenităţii populaţiilor
– cu noi markeri genetici şi cu semnificaţie clinică mai mare. Studiile actuale
pangenomice implică un număr impresionant de pacienţi, între o mie şi o sută
de mii, şi asta din simple motive statistice. Este, deci, foarte important să găsim
noi markeri valabili, cu o putere statistică mai mare şi care pot fi aplicaţi
la cohorte de doar sute de pacienţi.
– Descoperirea
unor noi gene ar putea să explice anumite limite ale tratamentului de până
acum?
– Mai important chiar decât credeţi. Va fi
esenţial, fundamental. De ce? Dacă astăzi studiile genetice au descoperit gene
implicate în sindromul metabolic (în baza americană sunt citate vreo 200),
acestea, repet, au un OR – o putere de diagnostic – foarte mică. Studiul nostru
va încerca să implice o genă cu o valoare diagnostică mult mai mare şi asta
tocmai prin analiza mai fină a genomului, cu descrierea markerilor rari şi
specifici
pentru o etnie. De exemplu, este mai uşor să pui un diagnostic de acanthosis nigricans la un european
decât la un african; în genetică, este acelaşi lucru. Medicina personalizată,
despre care vorbim în zilele noastre, începe deja cu studiul genelor de
susceptibilitate specifice pentru o etnie sau chiar un grup de indivizi.
Aceasta va face diagnosticul genetic mai precis, dar ar putea influenţa şi
anumite atitudini terapeutice.
– Pornind
de la diagnostic, cum poate fi adaptat tratamentul în cazurile acestea
specifice?
– Situaţia nu este încă foarte clară din
acest punct de vedere; desigur, vom găsi gene specifice unei populaţii şi,
probabil, o relaţie specifică cu anumiţi factori alimentari sau de mediu. Nu
sunt însă convins că vom reuşi realmente în timp util să adaptăm tratamentul la
aceste variaţii, deşi este dorinţa profundă a cercetătorilor. Dar, relativ la
populaţia nativă, cea magrebiană, de exemplu, va reuşi să aibă un diagnostic
precoce mai bun, ceea ce ne va permite să aplicăm strategii de tratament mai
devreme. S-ar putea să descoperim că anumite variaţii alelice şi interrelaţii
se produc numai în populaţia magrebiană şi atunci vom şti să le spunem
familiilor magrebiene care au obezitate: „cerealele pe care le consumaţi sunt dăunătoare
pentru sănătatea copilului, deci ar fi bine să le eliminaţi şi să vă adaptaţi
la alt tip de alimentaţie“.
– Deci
o intervenţie asupra unor factori de mediu...
– Avem câteva exemple, cunoaştem evoluţia
populaţiilor greceşti care au emigrat în Australia. Cât timp şi-au păstrat
obiceiurile alimentare – regimul mediteranean – au rămas sănătoşi, dar, după ce
au adoptat regimul populaţiei native anglosaxone, cifrele de morbiditate şi mortalitate
prin boli cardiovasculare au explodat, ajungând la acest nivel în numai două
generaţii după emigrare. Proiectul nostru are un rol esenţial, tocmai pentru că
atrage atenţia asupra acestor fenomene, care se pot concretiza prin recomandări
de alimentaţie. Înregistrarea obiceiurilor alimentare ale populaţiilor
emigrante este deja un mare progres. V-aţi întrebat, de exemplu, ce mănâncă
românii plecaţi în Spania? Mănâncă mămăligă, sarmale, pâinea noastră, beau
vinul nostru? S-ar putea să constatăm că populaţia română emigrantă în Spania
trăieşte mai bine, fiindcă începe să se adapteze la alimentaţia de tip
mediteranean. Dar s-ar putea, dacă îşi perpetuează obiceiurile alimentare, să
continue să facă ateroscleroză la fel cum ar face în România. Toate sunt
posibile, deocamdată epidemiologic nu ştim exact unde ne aflăm, suntem deschizători
de drumuri.
– Colegii
noştri medici citesc acest interviu. Cine ar mai putea să ia legătură cu dv., să
se intereseze de intrarea în proiect?
– Coordonatorul naţional este prof. dr.
Mihail Coculescu, de la Institutul Naţional de Endocrinologie „C. I. Parhon“
Bucureşti, care trebuie contactat de cei care consideră că au un model bun de
studiat în clinica sau în regiunea lor: dacă ştim că există, de pildă, sate
care au o longevitate deosebită sau unde există foarte mult ori foarte puţin
diabet. Studiile familiale nu sunt de lepădat: mari familii de două sau trei
generaţii, unde găsim mai frecvent diabet sau obezitate. Studiile
epidemiologice randomizate pe populaţia dintr-o anumită zonă geografică sunt şi
ele importante. Pentru constituirea unei bănci de ADN, pot fi contactat şi
direct, prin reţeaua Orphanet, în
care ofer gratuit, de ani de zile, diagnosticul de mutaţii ale receptorului de
insulină. Există şi un site oficial al programului MEDIGENE, care poate fi
consultat direct. Este foarte important ca aceste modele să fie aduse la cunoştinţa
noastră, ca să poate intra în proiect, există această posibilitate de geometrie
variabilă şi este chiar una din dorinţele Comisiei Europene. La drept vorbind,
trei milioane de euro – fondul alocat pentru proiect – nu este prea mult, dacă ţinem
cont de numărul de participanţi. Cu acest buget vom face lucrurile esenţiale în
genetică. Dar CE certifică prin acest proiect o modalitate de a ataca o problemă
şi doreşte să creeze un cadru intelectual de lucru. Scopul este de a iniţia, în
definitiv, o preocupare ştiinţifică, este un fel de pretext, de stimulare
pentru alte proiecte naţionale, cu finanţări complementare.
– Cum
aţi caracteriza amploarea acestui proiect? Cum s-ar plasa într-o ierarhie?
– Proiectul nostru s-a clasat al şaptelea
între cele 13 acceptate de CE în domeniul diabetului, alese dintr-un total de
62. Această clasificare e importantă, dar nu este singura care traduce caracteristica
proiectului. MEDIGENE este un proiect de tip SICA (specific international cooperation action), care implică şi
colaborări cu ţări non-europene, dar şi dezvoltarea anumitor tehnologii şi un
transfer de tehnologie către ţările non-europene.
– Ce
am putea afla din studiul populaţiei emigrante româneşti?
– Cred că înţelegerea noastră asupra emigrării
este interesantă. De ce? Pentru că românii, în definitiv, nu sunt emigranţi,
sunt o populaţie nativă, statornică de milenii. Şi dintr-o dată ne trezim într-o
situaţie economică în care vedem milioane de români care pleacă în străinătate!
Şi începem să ne punem întrebări. Este soarta oricărei populaţii cu probleme
economice să plece? Nu este atât de important să dezvoltăm în ţara noastră ceea
ce vrem să facem în altă parte sau, invers, să refacem în ţara noastră ceea ce
am făcut în altă parte? Cred că acest proiect ne va ajuta să înţelegem care
sunt avantajele ţării noastre şi care sunt obiceiurile alimentare, bune sau
proaste, pe care trebuie să le păstrăm sau să le eliminăm; chiar dacă soarta
noastră este fixată din punct de vedere genetic, aici sau în altă parte, este
important ca noi să găsim un echilibru. Numeroase studii se concentrează astăzi
pe studiul genetic al microbiomului intestinal. Multe bacterii pe care le purtăm
în intestin depind de tipul de alimentaţie, unele sunt chiar specifice
diabetului. Este foarte dificil să emigrezi, să trăieşti într-o ţară în care mănânci
ceea ce n-ai mâncat niciodată; cu micile excepţii ale unor avantaje economice, în
definitiv, nu mai ai nimic în jurul tău care-ţi face mai bine, totul devine străin.
Trebuie să punem avantajul emigrării sub un mare semn de întrebare, dacă este
bine sau nu. Este mai important să devenim conştienţi de acest fenomen, ca să
ne ameliorăm situaţia, decât să-l ocultăm şi să avem impresia că în alte ţări
„trăiesc câinii cu covrigi în coadă“. Studiul nostru poate avea implicaţii în
fenomenul de migrare chiar în interiorul ţării sau al tranziţiei de la sat la
oraş. Industrializarea şi urbanizarea au evident influenţe majore asupra sănătăţii
noastre şi a prevalenţei obezităţii şi diabetului zaharat.