Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  PROIECTE  »  Dosar

Dinamica antibiorezistenţei celor mai frecvent izolate bacterii cu potenţial patogen în Spitalul Clinic „Dr. Victor Babeş“ Bucureşti, în perioada 2000–2013

Viața Medicală
Dr. Maria NICA joi, 27 noiembrie 2014
Viața Medicală
Prof. dr. Emanoil CEAUŞU joi, 27 noiembrie 2014
   Antibiorezistenţa nu este un fenomen ciclic sau tranzitoriu, ci o proprietate intrinsecă a lumii bacteriene. Variabilitatea rezistenţei este legată de apariţia mutaţiilor sau de capacitatea bacteriilor de a accepta ADN străin.
   Un „antibiotic bun“ este definit prin toxicitatea diferenţială (mai mare pentru bacterii decât pentru organismul uman, cu efecte secundare absente sau minime) şi prin spectrul de activitate asupra mai multor specii bacteriene. Deoarece în practica medicală, izolarea şi identificarea speciei bacteriene responsabile de o anumită infecţie durează un anumit timp, este util a avea un antibiotic ce acţionează asupra unui spectru etiologic cât mai larg posibil. Administrarea de antibiotice cu spectru larg are însă şi consecinţe nedorite. Astfel de antibiotice omoară nu numai bacteriile cu rol etiologic într-o infecţie, ci şi microbiota comensală, producând un dezechilibru (dismicrobism) ce permite bacteriilor condiţionat patogene (oportuniste) să colonizeze şi să declanşeze diverse mecanisme patogene, cu manifestări clinice grave (de exemplu, diareea ulceronecrotică produsă de Clostridium difficile sau vaginitele micotice postantibioticoterapie, produse de Candida albicans).

 

REZISTENŢA BACTERIANĂ LA ANTIBIOTICE

 

   Un alt aspect al tratamentului cu antibiotic cu spectru larg este legat de selecţia din microbiota proprie a organismului a unor suşe rezistente, chiar dacă nu se instalează dismicrobismul bacterian. Membri ai microbiotei organismului uman pot fi cauza unor infecţii dobândite în mediul intraspitalicesc. Tratamentul cu vancomicină pentru infecţiile cu Staphylococcus aureus meticilino-rezistent (MRSA) sau pentru diareea cu Clostridium difficile a dus la colonizări şi infecţii urinare cu Enterococcus faecium vancomicină-rezistent (VRE).
   Biodisponibilitatea (pătrunderea eficientă la locul infecţiei) este o altă caracteristică importantă. Biodisponibilitatea măsoară fracţia dintr-un preparat antibiotic ce pătrunde în circulaţia sistemică şi se concentrează la locul infecţiei, unde acţionează specific.
   Antibioticele acţionează asupra bacteriilor prin inhibarea funcţiilor fiziologice specifice, cum ar fi: sinteza peretelui bacterian, replicare/transcripţie ADN, sinteză proteică, respiraţie celulară. Pentru a-şi exercita acţiunea, antibioticul trebuie să se lege specific de moleculele-ţintă, situate de obicei intracelular.
   Activitatea intrinsecă a antibioticului faţă de anumite specii bacteriene depinde de o combinaţie complexă de factori, cum ar fi afinitatea acestuia faţă de ţintă, numărul ţintelor moleculare care trebuie inactivate, concentraţia antibioticului în apropierea ţintei (Cint), concentraţia lui în mediul înconjurător al bacteriilor (Cext). Activitatea este influenţată, de asemenea, de permeabilitatea membranelor bacteriene la antibiotic (difuzie simplă sau transport activ), de existenţa mecanismelor de activare/inactivare, de prezenţa pompelor de eflux bacteriene, care previn acumularea antibioticului în interiorul celulei bacteriene.
   Bacteriile au abilitatea de a dezvolta rezistenţă la antibiotice printr-o multitudine de mecanisme, ale căror natură şi eficienţă depind de specie, dar şi de particularităţile chimice ale antibioticului. Microorganismele au uriaşa capacitate de a suferi mutaţii şi de a face schimburi de material genetic.
   În SUA, s-a estimat că aproximativ 50% din antibiotice sunt administrate incorect, frecvent în infecţii virale ori în doze sau la intervale de administrare improprii. În ultimii ani, în întreaga lume, antibioticele s-au administrat excesiv, în condiţiile în care au apărut doar câteva molecule antibacteriene noi. Una dintre cele mai mari surse a emergenţei antibiorezistenţei o constituie tratamentul antibiotic administrat animalelor din ferme şi înglobarea antibioticului în hrana acestora, ca factor de creştere rapidă, pentru sacrificare.
   Aglomerarea urbană, creşterea numărului persoanelor fără locuinţă, nutriţia săracă şi igiena deficitară, lipsa îngrijirii medicale corespunzătoare duc la răspândirea rezistenţei la antibiotice, atât în ţările dezvoltate economic, cât mai ales, în ţările în curs de dezvoltare. În acestea, organizarea socială, a reţelei de îngrijiri de sănătate şi a spitalelor reprezintă surse pentru dobândirea de către bacterii a genelor de rezistenţă, care, ulterior, se răspândesc în comunitate. Intensificarea turismului (a călătoriilor internaţionale) reprezintă încă o modalitate de răspândire în întreaga lume a bacteriilor multirezistente.
   Alte surse ale antibiorezistenţei sunt reprezentate de pacienţii cu imunosupresie, bolnavii cu SIDA, procedurile medicale invazive, transplantul de organe, implanturile de dispozitive medicale (care implică formarea de biofilm) etc.
Toţi aceşti factori sunt implicaţi în creşterea incidenţei infecţiilor bacteriene dobândite în comunitate sau în spital cu tulpini multidrog-rezistente (MDR).

 

EVOLUŢIA ANTIBIOREZISTENŢEI

 

   Testarea, cunoaşterea şi analiza în dinamica multianuală a antibiorezistenţei locale reprezintă o obligaţie a microbiologilor, datorită informaţiilor foarte utile pe care le furnizează colegilor clinicieni, în scopul alegerii celei mai eficiente decizii terapeutice, de primă intenţie. O raportare anuală sumară a Laboratorului de microbiologie din Spitalul „Victor Babeş“ este exemplificată în tabelul alăturat.

 

Staphylococcus spp. meticilino-rezistent

 

   Stafilococii sunt bacterii Gram-pozitive cu sensibilitate naturală la b-lactami (excepţie făcând monobactamii). Au o mare capacitate de adaptare rapidă la presiunea determinată de tratamentul antibiotic şi de a dobândi rezistenţă. După introducerea penicilinei G în terapie în anul 1940, în următorii ani au fost deja izolate tulpini de S. aureus rezistente la penicilină. La doar doi ani după intro­du­cerea penicilinei M în tratamentul infecţiilor cu tulpini producătoare de beta-lacta­maze (1959), au fost depistate tulpini de S. aureus meticilino-rezistente (MRSA).
   Izolatele de S. aureus rezistente la penicilina G sunt rezistente şi la alte peniciline: ampicilină, amoxicilină, carbenicilină, azlocilină, ticarcilină şi piperacilină. Combinaţia cu inhibitori de penicilinază (acid clavulanic, sulbactam, tazobactam) reface în vitro sensibilitatea la aceste antibiotice.
   Dacă se identifică rezistenţă la oxacilină (test screening la cefoxitin) a stafilococului auriu sau a speciilor de stafilococi coagulazo-negativi, atunci se consideră ca inactivi şi ceilalţi b-lactami: toate penicilinele, penicilinele asociate cu inhibitori de beta-lactamază, cefalosporinele şi carbapenemele.
   Analiza în dinamică a incidenţei globale a tulpinilor de MRSA în spitalul nostru în perioada 2000–2013 (fig. 1) evidenţiază o creştere a acesteia de la 12,2% (2002) la 42,7% (2013). Tulpinile de MRSA au fost izolate din diverse tipuri de prelevate: secreţii, leziuni cutanate superficiale şi colecţii profunde, infecţii respiratorii şi din sfera ORL, infecţii sistemice etc.
   Creşterea progresivă a incidenţei tulpinilor MRSA se explică şi prin înfiinţarea Compartimentului de terapie intensivă, şi prin creşterea numărului de pacienţi transferaţi din alte spitale din Bucureşti.

 

Dinamica rezistenţei la macrolide a tulpinilor de Streptococcus pyogenes

 

   Faringitele acute determinate de streptococul beta hemolitic grup A Lancefield (Streptococcus pyogenes) au ca recomandare terapeutică penicilina G (administrare orală sau parenterală) ca tratament de elecţie, datorită costului redus, spectrului îngust de acţiune antibacteriană şi eficienţei clinice. Pacienţii cu alergie la penicilină beneficiază de tratament cu cefalosporine de generaţia I: cefalexin, cefadroxil. În caz de eşec terapeutic, experţii recomandă administrarea cefalosporinelor, datorită eficienţei superioare a tratamentului în eradicarea infecţiilor şi a portajului cronic.
   În ultimii trei ani, în Laboratorul de microbiologie am constatat o creştere bruscă a incidenţei rezistenţei la eritromicină a tulpinilor de S. pyogenes, în urma administrării macrolidelor în infecţiile respiratorii şi cutanate. Această indicaţie terapeutică este frecvent utilizată în medicina primară sau în automedicaţie.
   În anul 2010, am înregistrat o rezistenţă la eritromicină de 3,2%, iar în 2011, o creştere bruscă la 10,1%, menţinută în următorii ani (fig. 2).

 

Dinamica antibiorezistenţei la Streptococcus pneumoniae

 

   Streptococcus pneumoniae este recunoscut a fi un important factor etiologic al bacteriemiei şi meningitei şi cea mai frecventă cauză a infecţiilor acute comunitare de tract respirator, incluzând pneumonia, rinosinuzita şi otita medie. Penicilina a fost larg utilizată, fiind considerată un agent antibacterian foarte activ împotriva infecţiilor streptococice, până în anii ’50, când au apărut primele tulpini rezistente, dar cu incidenţă foarte redusă. După anul 1970, situaţia s-a schimbat dramatic, odată cu apariţia tulpinilor de S. pneumoniae rezistente la penicilină şi totodată multidrog-rezistente (ampicilină, cloramfenicol, macrolide, tetraciclină, trimetoprim/sulfametoxazol), aparţinând serotipului 19A. Totuşi, după 60 de ani de utilizare a penicilinelor, penicilina G rămâne un antibiotic foarte activ pentru tratamentul majorităţii infecţiilor pneumococice necomplicate.
  Rezistenţa la penicilina G a tulpinilor de S. pneumoniae a fost până de curând (2008) arbitrar încadrată în categoriile S, I, R, în funcţie de intervalele valorice ale CMI. Această clasificare a valorilor CMI la penicilina G a creat confuzii şi a determinat aplicaţii clinice improprii. În prezent, situaţia a fost pe deplin clarificată, prin stabilirea valorilor clinic corespunzătoare ale CMI şi a pragurilor (breakpoint) de sensibilitate la majoritatea b-lactamilor în funcţie de regimul de dozare a antibioticului şi de locul infecţiei (infecţii meningeale şi non-meningeale).
  Conform ghidurilor EUCAST (decembrie 2013) privind detecţia mecanismelor de rezistenţă şi rezistenţa specifică a izolatelor de importanţă clinică şi epidemiologică, breakpoint-urile clinice la pneumococ au fost la început concepute pentru a asigura succesul terapeutic al meningitelor pneumococice. Studii clinice au demonstrat că pneumoniile determinate de tulpini de pneumococ, cu sensibilitate intermediară la penicilină şi cu tratament parenteral cu penicilina G au avut aceeaşi evoluţie favorabilă ca şi cele tratate cu alte clase de antibiotice.
   În contextul noilor criterii de interpretare a valorilor CMI pentru penicilina G în infecţiile non-meningeale cu S. pneumoniae, din anul 2009 se consemnează o rezistenţă semnificativ scăzută la penicilina G (2,7% în 2013) a pneumococului izolat din secreţii respiratorii şi din sfera ORL (fig. 3), stimulând clinicienii să utilizeze penicilina în tratamentul infecţiilor respiratorii necomplicate.
  Sensibilitatea pneumococilor la penicilina G este foarte variabilă, în funcţie de serotip. Tulpinile sălbatice de pneumococ sunt considerate sensibile la levofloxacin şi moxifloxacin şi intermediar sensibile la ciprofloxacin şi ofloxacin. Dintre carbapeneme, imipenemul şi meropenemul sunt foarte active pe tulpinile de pneumococ rezistente la penicilina G, în timp ce ertapenemul este mai puţin activ.

 

Enterococcus faecium

 

   Tulpinile de Enterococcus faecium izolate din infecţii de tract urinar au prezentat 0% rezistenţă la vancomicină în perioada 1999–2012 şi 1,5 % în 2013, în urma tratamentului de lungă durată cu vancomicină al pacienţilor cu enterocolită acută cu Clostridium difficile.

 
 
 
 

Incidenţa tulpinilor de E. coli şi K. pneumoniae ESBL

 

   Producţia de enzime inactivatoare este cel mai important mecanism de rezistenţă la antibioticele β-lactamice în familia Enterobacteriaceae. Există o mare diversitate de b-lactamaze.
  Fenotipul de rezistenţă caracteristic tulpinilor de Enterobacteriaceae producătoare de b-lactamaze cu spectru extins (ESBL) se caracterizează prin rezistenţă la peniciline şi cefalosporine, cu excepţia cefamicinelor. Carbapenemele şi cefamicinele nu sunt, de obicei, substrat pentru aceste enzime.
   ESBL au fost descrise în Europa de Vest în anii ’80, când cefalosporinele de generaţia a treia erau larg utilizate în secţiile de ATI. Astăzi sunt prezente atât în infecţii intraspitaliceşti, cât şi în comunitate. Prevalenţa este aproape identică în Franţa (1–3%) şi Germania (1–5%), dar mare în Italia (9–15%), Marea Britanie (7–22%) şi Europa de Est (Rusia, Polonia, Turcia, Grecia) – 39–47%.
   În perioada 2000–2013 am înregistrat în spitalul nostru o creştere progresivă a incidenţei tulpinilor de E. coli producătoare de ESBL, de la 3,2% în 2000, la 27% în 2013 (fig. 4). Această situaţie se explică prin creşterea numărului de pacienţi cu infecţii multiple cu bacterii MDR din servicii de ATI şi chirurgicale din alte spitale, prin tratamentul de primă intenţie cu cefalosporine de generaţia a treia şi prin înfiinţarea compartimentului ATI în spitalul nostru.
   Klebsiella pneumoniae este o specie bacteriană în general mai rezistentă la antibiotice decât E. coli. Analiza în dinamică a incidenţei tulpinilor producătoare de ESBL arată o creştere a acesteia de la 17,6% în 2000 la 54,4% în 2013 (fig. 5).
   Mecanismul de producere a b-lactamazelor cu spectru extins este frecvent asociat la Enterobacteriaceae cu alte mecanisme de rezistenţă (fluorochinolone, aminoglicozide, sulfonamide, carbapeneme etc.), care conduc la multidrog-rezistenţă, situaţie în care tratamentul acestor specii beneficiază de puţine alternative terapeutice, cum ar fi carbapenemele sau polimixinele (fig. 6).

 

Rezistenţa la antibiotice a bacteriilor Gram-negative nefermentative

 

   O caracteristică distinctivă a speciilor de Pseudomonas aeruginosa (fig. 7) şi Acinetobacter baumannii (fig. 8), ca patogeni responsabili, în special, de infecţii dobândite în spital, o reprezintă nivelul înalt de rezistenţă intrinsecă la antibiotice, în particular la b-lactami. În plus, este recunoscută abilitatea acestor specii de a dobândi multiple mecanisme de rezistenţă, în special enzimatice, frecvent acumulate în aceeaşi tulpină.

 

CONCLUZII

 

   Aplicarea noilor tehnologii, a metodelor avansate de cercetare, prin care se studiază mecanismele moleculare şi genetice ale dobândirii rezistenţei bacteriene la antibiotice, asigură un potential uriaş de descoperire de molecule noi sau modificare a celor existente. Multe dintre produsele naturale vechi cu activitate antibiotică pot fi reanalizate din punct de vedere chimic şi microbiologic.
   Asocierile, combinaţiile de antibiotice reprezintă o promisiune în succesul tratamentului bolilor emergente şi reemergente.
   Soluţia reducerii incidenţei infecţiilor cu bacterii MDR ar fi con­ser­varea resurselor preţioase, reprezentate de antibioticele „de re­zer­vă“, ce ar trebui utilizate doar în situaţii limită, salvatoare de viaţă.
   Este nevoie de o implicare responsabilă a tuturor factorilor: pacienţi (educaţie medicală, automedicaţie), medici (abuz, sub­dozare, antibiotic administrat ca medicaţie antitermică în infecţii virale), factori decizionali din agricultură şi industrie, în scopul păstrării antibioticelor eficiente şi pentru generaţiile următoare.
   Avem nevoie de o suplimentare periodică cu molecule de antibiotice noi şi vaccinuri, care să permită „oprirea timpului“ în ceea ce priveşte evoluţia şi răspândirea rezistenţei bacteriene.

   Supravegherea antibiorezistenţei în zona noastră geo­grafică este foarte importantă pentru administrarea unui tratament antibiotic de primă intenţie corect şi pentru elaborarea unei politici adecvate în lupta împotriva dobândirii rezistenţei la antibiotice.

 

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 180 de lei
• Digital – 115 lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC