Anca Dana Buzoianu este profesor și decan al Facultății de Medicină
la UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca, unde conduce Disciplina farmacologie, toxicologie
și farmacologie clinică. Este secretar general al Societății europene de neuropsihofarmacologie
clinică, secretar al Societății Române de Farmacologie, Terapeutică și Toxicologie
clinică și președinta Asociației Decanilor Facultăților de Medicină din România
Maria Neag este medic specialist farmacologie clinică și farmacist.
Este asistent universitar la Disciplina farmacologie, toxicologie și farmacologie
clinică a UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
Canabisul (Cannabis sativa)
sau cânepa indiană este o plantă care provine din Asia Centrală. Planta a fost cultivată
încă de acum 3.000 de ani în China (1). Din Cannabis sativa au fost izolați
peste 400 de compuși, din care aproximativ 60 sunt canabinoizi. Principalul compus
activ din plantă este THC (δ-9-tetrahidrocanabinolul), care induce o mare parte
din efectele care au făcut celebră cânepa indiană. Amestecul din florile, frunzele
și tulpinile tinere ale cânepei indiene este cunoscut sub numele de marijuana (2).
În Europa, medicația cu canabinoizi
a fost utilizată încă de la sfârșitul secolului XIX pentru tratamentul durerii,
al spasmelor, al astmului bronșic, al tulburărilor de somn, al depresiei sau al
apetitului scăzut. În prima jumătate a secolului XX, această medicație a fost aproape
eliminată din terapie din cauza faptului că până atunci nu se reușise caracterizarea
structurală a compușilor din Cannabis sativa. Acest lucru s-a întâmplat abia
în 1964, când δ-9-THC, principalul compus cu proprietăți psihoactive, a fost definit
stereochimic. Această descoperire a fost urmată de evidențierea sistemului canabinoid
endogen și a receptorilor specifici (3).
Canabinoizii pot fi clasificați
în funcție de originea lor în: fitocanabinoizi, endocanabinoizi și canabinoizi sintetici.
THC este principalul fitocanabinoid (izolat din plantă). Endocanabinoizii sunt molecule
endogene implicate în funcția sistemelor nervos și imun, iar canabinoizii
sintetici sunt reprezentați de un grup de substanțe chimice de sinteză cu efecte
similare THC (4).
După elucidarea structurii
chimice a δ-9-THC, alți compuși terpenofenolici au fost identificați în C. sativa
(canabicromene, canabigerol). Dintre fitocanabinoizi mai fac parte δ-8-THC care,
deși este la fel de activ farmacologic ca δ-9-THC, se poate izola în cantitate mai
mică, și canabinolul care se găsește în cantitate mare, însă este considerat un
agent canabinomimetic slab (5).
În prezent, se cunosc două
tipuri de receptori canabinoizi, CB1 și CB2. Aceștia sunt
receptori cuplați cu proteinele G și împreună cu liganzii lor constituie „sistemul
canabinoid endogen” sau „sistemul endocanabinoid” (6). Deși CB1 și CB2
prezintă similarități structurale, distribuția și activitatea lor este diferită.
Receptorii CB1 sunt reprezentați semnificativ la nivelul hipocampului,
cerebelului și ganglionilor bazali. Aceste zone de distribuție confirmă efectele
farmacodinamice cunoscute ale canabinoizilor. Extracentral, receptorii CB1
se găsesc la nivelul leucocitelor, în splină, inimă, tract urinar și gastrointestinal,
aparat reproducător (7). Activarea receptorilor CB1 determină inhibarea
selectivă a activității adenilat-ciclazei. Inhibarea este dependentă de doză și
determină efecte asupra memoriei, percepției și mișcării. Activarea receptorilor
CB1 pare să fie răspunzătoare și de efectele psihice negative, cum ar
fi anxietatea, paranoia, disforia. Multe dintre efectele THC (analgezic, creșterea
apetitului, relaxarea musculară) sunt mediate de receptorii pentru canabinoizi de
la nivel central, iar distribuția acestora în SNC explică multe dintre beneficiile
terapeutice, dar și unele reacții adverse. Densitatea receptorilor CB1
la copil este mai redusă comparativ cu a adultului, ceea ce explică faptul că ei
tolerează doze mai mari de δ-8-THC fără reacții adverse semnificative (8).
Receptorii CB2
se găsesc la nivelul celulelor sistemului imun, în leucocite și splină. CB2
au un rol important în modularea durerii, a inflamației și a funcției sistemului
imunitar. Există dovezi care arată că activarea receptorilor CB2 reduce
nocicepția (alodinia termică și tactilă, hiperalgezia mecanică și termică) (8, 9).
Identificarea și caracterizarea
receptorilor canabinoizi a fost urmată de identificarea liganzilor endogeni ai acestor
receptori, canabinoizi endogeni sau endocanabinoizi. Dintre aceștia, cei mai importanți
sunt anandamida și 2-arachidonilglicerolul. Ambii au rol de neurotransmițători sau
neuromodulatori. Acești endocanabinoizi se eliberează din celulele stimulate și
se formează prin clivarea unor precursori lipidici membranari (6, 10).
Afinitatea canabinoizilor
pentru receptori diferă. Canabinoizii sintetici sunt agoniști deplini ai receptorilor
CB1, spre deosebire de THC, care este agonist parțial al acestor receptori,
afinitatea lor pentru receptorii CB1 fiind de până la o sută de ori mai
mare comparativ cu a THC. Canabinoizii sintetici nu conțin canabidinol, o substanță
care există în marijuana și are efect anxiolitic și antipsihotic. 9-δ-THC are afinitate
similară asupra receptorilor CB1 respectiv CB2, în timp ce
anandamida are selectivitate mai mare pentru receptorii CB1 (4, 6).
Din punct de vedere farmacocinetic,
aproximativ 50% din THC inhalat prin fumat este absorbit la nivel pulmonar, ajunge
în circulația sistemică și apoi la creier. Efectul apare în câteva secunde și este
semnificativ în câteva minute. Biodisponibilitatea după ingestia orală este mult
mai mică, concentrația sanguină la aceeași doză administrată oral fiind de 25–30%
comparativ cu concentrația realizată după fumat. După administrarea orală, debutul
acțiunii este mai lent (0,5–2 ore), iar durata efectului este mai lungă, datorită
absorbției lente la nivel intestinal. După absorbție, THC și alți canabinoizi sunt
rapid distribuiți la alte țesuturi, rata de distribuție depinzând de fluxul sanguin.
Datorită înaltei liposolubilități, canabinoizii se acumulează la nivelul țesutului
adipos, atingând concentrația maximă în patru-cinci zile. Se elimină lent, T1/2
pentru THC fiind de șapte zile. Metabolizarea se face la nivel hepatic, la ora actuală
cunoscându-se peste 20 de metaboliți. Dintre aceștia 11-OH-THC este metabolitul
principal, activ farmacologic, cu o potență asemănătoare cu a THC. Metaboliții sunt
excretați în urină (25%) sau în intestin (65%), de unde sunt reabsorbiți. Datorită
caracteristicilor farmacocinetice, există o foarte slabă corelație între concentrația
plasmatică sau cea urinară și gradul intoxicației induse de canabinoizi. Canabinoizii
sintetici au un T1/2 mai mare comparativ cu al canabinoizilor izolați din plantă
(2, 11, 12).
La utilizarea concomitentă
a canabidinolului cu alte substanțe trebuie să se țină cont de efectul inhibitor
al acestuia asupra unor izoenzime ale CYP 450 (1A2, 2B6, 2C9, 2D6, 3A4). Acest lucru
este important în managementul durerii cronice, unde multe medicamente administrate
pentru ameliorarea durerii sunt metabolizate prin CYP 450. Canabinoizii se pot administra
oral, sublingual, topic (inhalator – țigări) sau sub formă de ceai (8, 13).
Canabinoizii interacționează
cu o serie de neurotransmițători și neuromodulatori, printre care acetilcolina,
dopamina, GABA, histamina, serotonina, noradrenalina etc. Astfel, unele efecte farmacologice
pot fi explicate, cel puțin în parte, pe baza acestor interacțiuni (14).
THC reduce eliberarea de
5HT de la nivel plachetar, crește producția de 5HT la nivel cerebral și reduce captarea
acesteia la nivel sinaptic. Beneficiul analgezic al THC poate fi consecința blocării
dopaminergice. Sistemul glutamatergic este implicat în producerea și menținerea
durerii neuropatice și este responsabil de generarea durerii din migrenă și fibromialgie
prin implicarea N-metil-D-aspartatului. Canabinoizii inhibă eliberarea de glutamat
la nivel presinaptic. THC are și un important efect antiinflamator prin inhibarea
sintezei de PGE2, scăderea agregării plachetare și stimularea lipooxigenazei.
În ceea ce privește efectul antiinflamator, THC are o potență de 20 de ori mai mare
decât aspirina și de două ori mai mare decât hidrocortizonul (15, 16).
Clasele de medicamente analgezice
existente la ora actuală pentru tratamentul durerii cronice (antidepresive, anticonvulsivante,
opioide, AINS) sunt insuficiente pentru obținerea unui control optim al durerii
sau utilizarea lor se asociază cu numeroase efecte adverse importante (sedare, constipație,
tulburări gastrointestinale și cardiace). Datorită nevoilor pacienților, numeroase
națiuni au dezvoltat programe care să le permită pacienților cu probleme de sănătate
serioase, accesul la canabis (marijuana) în scop medical (17).
În 1961 în cadrul Convenției
ONU pe tema narcoticelor, canabisul a fost introdus pe lista medicamentelor cu regim
special (control strict). În timp, multe țări au legalizat utilizarea canabisului
și a derivaților pentru ameliorarea simptomatologiei la pacienții cu boli cronice.
În SUA, 29 de state au introdus legi care să permită utilizarea în scop medical
a canabisului și a canabinoizilor (18).
În 1999, Canada a început
utilizarea canabisului în scop medical. În decembrie 2013, s-a raportat că peste
35.000 de persoane au fost autorizate să dețină canabis în acest scop. În prezent,
sunt 25–30 de studii clinice în care s-a investigat efectul analgezic al canabisului.
Toate acestea au scos în evidență efectul analgezic al canabisului și raportul risc/beneficiu
mic. Canada a urcat canabisul pe treapta a treia în ceea ce privește managementul
durerii cronice (19).
Nabilona, analog sintetic
al THC, a fost aprobat de FDA în urmă cu peste 25 de ani pentru tratamentul grețurilor
și vărsăturilor induse de chimioterapie. Într-un studiu efectuat pe pacienți cu
neuropatie diabetică, nabilona a fost semnificativ mai eficientă decât placebo în
ameliorarea durerii, cu îmbunătățirea semnificativă și a manifestărilor secundare,
respectiv anxietatea și somnul (19, 20).
Nabiximolul, combinație de
THC și canabidinol, a fost aprobat pentru ameliorarea durerii neuropatice, a spasticității
și a altor manifestări asociate sclerozei multiple în Marea Britanie (2010), Germania,
Danemarca (2011), Franța (2013) (21).
Cel puțin cinci canabinoizi
sintetici au fost testați în studii clinice până în fază II/III, când, din cauza
efectelor adverse, au fost retrase.
În România, la ora actuală,
nu există niciun medicament aparținând clasei canabinoizilor care să fie aprobat
pentru terapia durerii.
Numărul pacienților care
suferă de dureri cronice (cancer, HIV, afecțiuni neurologice, proceduri chirurgicale
complexe cu dureri severe postoperatorii) este în creștere, iar nevoia unei terapii
eficiente reprezintă o prioritate. Peste jumătate de secol de cercetări au stabilit
că organismul uman este echipat cu un sistem endocanabinoid implicat în modularea
durerii, inflamație, metabolismul osos sau funcția neuronală, toate acestea fiind
relevante în managementul durerii. În viitor ar fi de dorit ca utilizarea canabinoizilor
pentru managementul durerilor cronice și al efectului antiemetic să fie legalizată
și aprobată și în țara noastră, având în vedere că dreptul de a nu suferi este unul
dintre drepturile fundamentale ale omului, iar tratamentul durerii cronice, cu toate
mijloacele disponibile nu este încă optim la ora actuală.
