Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  PROIECTE  »  Dosar

Afectarea hepatică a metabolismului lipidic alterat

Viața Medicală
Dr. Narcisa PETRĂCHESCU luni, 31 octombrie 2016
Viața Medicală
Prof. dr. Ludovico ABENAVOLI luni, 31 octombrie 2016
Viața Medicală
Prof. dr. Dan L. DUMITRAŞCU luni, 31 octombrie 2016

Narcisa Petrăchescu este medic rezident gastroenterologie la Spitalul Clinic Județean de Urgență Cluj-Napoca

 
 
 
 
 
 
 
 

Ludovico Abenavoli este cercetător și profesor de gastroenterologie la Departamentul de științe pentru sănătate al Universității „Magna Graecia” din Catanzaro (Italia)

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Dan L. Dumitrașcu conduce Clinica medicală II și este profesor și prorector pentru asigurarea calității și relații internaționale la UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca. Este președintele Societății Române de Gastroenterologie și Hepatologie

 

 

 

 

    Boala ficatului gras non-alcoolic (BFGNA) este una dintre cele mai importante cauze ale bolilor hepatice cronice. Puțin studiată până acum 20 de ani, pe măsură ce lumea medicală și laică a devenit conștientă de răspândirea ei, această patologie a devenit un subiect „fierbinte” pentru hepatologi. Incidența BFGNA se află în continuă creștere în ultimii ani, la nivel mondial, odată cu creșterea ratei obezității, a sedentarismului, a diabetului și, în general, a sindromului metabolic.
    BFGNA este manifestarea hepatică a sindromului metabolic și cuprinde un spectru de boli care variază de la steatoza hepatică (simpla încărcare grasă a ficatului) la steatohepatita non-alcoolică (SHNA), fibroză și ciroză. Se asociază cu rezistența la insulină, obezitate și dislipidemie, principalele cauze ale sindromului metabolic (SM) (1). În acest context, BFGNA este însoțită de boli cardiovasculare, boală cronică de rinichi, diabet zaharat (DZ) de tip 2 și are potențial de progresie spre ciroză (ca principală cauză de ciroză criptogenică) și hepatocarcinom (2). BFGNA și SM sunt prezente concomitent la același pacient. S-a observat că la aproximativ 90% din pacienții afectați de BFGNA se regăsește cel puțin un component al SM, dar și că aportul energetic este mai mare la aceștia, în comparație cu populația sănătoasă (3).
    La pacienții cu BFGNA, afectarea hepatică este a treia cauză de deces ca frecvență după bolile cardiovasculare și tumorile maligne extrahepatice. Aproximativ 40% din pacienți prezintă fibroză hepatică progresivă, iar 60% au o boală stabilă sau anumite grade de regresie pe termen lung (4).

 

Patogeneză

 

    Patogeneza BFGNA nu este complet elucidată. S-a avansat teoria că dezvoltarea bolii se realizează în două etape. Prima presupune instalarea steatozei, iar cea de-a doua progresia spre SHNA. Acest fapt este îndeplinit sub influența mai multor factori, printre care: obezitatea, rezistența la insulină (RI), stresul oxidativ (SO), citokinele și permeabilitatea intestinală, pe un fond de predispoziție genetică (5).
    Steatoza hepatică reprezintă acumularea de grăsimi în hepatocite. Aceasta apare ori de câte ori aportul sau sinteza de grăsimi depășește exportul sau degradarea lor.
    Trigliceridele (TG) sunt cel mai important tip de grăsimi prezente în ficat în cadrul steatozei. Gradul de acumulare hepatică a TG stă la baza gradării severității steatozei. TG per se nu sunt toxice, astfel încât gradul de severitate nu prezice afectarea hepatică, inflamația sau fibroza. Aceste modificări sunt urmarea acumulării altor tipuri de lipide în ficat: acizi grași (AG), diacilglicerol, oxisteroli, colesterol și fosfolipide. Conștientizarea acestui fapt a permis avansarea dezvoltării strategiilor de prevenție și tratare a BFGNA prin blocarea acumulării de lipide toxice hepatice. Oxidarea AG în mitocondrii generează specii reactive de oxigen cu toxicitate imediată sau care suprimă rezervele de antioxidanți și, în acest context, lasă hepatocitele mai vulnerabile la factorii care generează stres oxidativ. Lipotoxicitatea, prin urmare, inițiază dezvoltarea SHNA și a devenit o nouă țintă terapeutică (6).
    Țesutul adipos a fost considerat un organ de stocare a energiei, recent recunoscându-i-se și rolul endocrin. În condiții de surplus energetic cronic, țesutul adipos produce adipokine – peptide sintetizate de celulele adipoase care previn asimilarea AG de către adipocite și promovează eliberarea lor din depozite. Astfel, cresc distribuirea AG spre ficat și stimulează, la acest nivel, sinteza de TG (6).
    În particular, adiponectina, un hormon secretat exclusiv de țesutul adipos, are efecte benefice asupra metabolismului lipidic. Aceasta protejează hepatocitele prin stimularea beta-oxidării AG și scăderea liponeogenezei în hepatocite. Are, de asemenea, efect antiinflamator direct prin suprimarea producerii factorului de necroză tumorală α (TNF α) în ficat. Adiponectina are capacitatea de a reduce grăsimea corporală, de a crește sensibilitatea la insulină la nivel hepatic și periferic, fiind invers proporțională cu RI și steatoza hepatică. La pacienții obezi s-au observat niveluri reduse de adiponectină, corelate cu severitatea histologică a SHNA (7).
    Capacitatea sintezei de TG în condițiile expunerii crescute a ficatului la AG stă la baza instalării sau nu a lipotoxicității. Acest lucru a fost relevat de studii efectuate pe șoareci, care au demonstrat faptul că inhibarea sintezei de TG a crescut acumularea hepatică a AG și, astfel, afectarea hepatică și progresia spre fibroză, chiar în condițiile reducerii steatozei (8).
    BFGNA este asociată cu obezitatea centrală, reprezentată de excesul de grăsime din zona abdominală, dar și cu un indice de masă corporală (IMC) crescut. Pentru cuantificare se folosesc în practică măsurători antropometrice: greutate, înălțime, circumferință abdominală. Aceste date se pot corela și cu dual-energy X-ray absorbtiometry (DXA), care evaluează compoziția țesuturilor. Acumularea de grăsimi în ficat și dezvoltarea BFGNA în aceste condiții se explică prin faptul că numărul crescut al adipocitelor de la nivel abdominal determină un dezechilibru al secreției de adipokine (9).
    Dispunerea la nivel visceral a țesutului adipos și steatoza hepatică se asociază cu o creștere a gluconeogenezei, a nivelului de AG liberi și a RI. Aceasta din urmă este capabilă să determine modificări importante în cadrul metabolismului lipidic. Printre ele se numără creșterea lipolizei periferice, a sintezei TG și creșterea preluării AG de către hepatocite. Toate aceastea contribuie la depunerea TG la nivel hepatic și instalarea steatozei. În plus, acumularea AG exacerbează RI și hiper­insulinemia, care stimulează în continuare acumularea AG, promovând astfel răspunsul inflamator și pe cel mitogenic, cu efect carcinogen (10).
    Componenta ereditară a BFGNA a fost dovedită în contextul observării agregării familiale și a studiului pe gemeni din cadrul acestei patologii, descoperindu-se totodată mutații genetice predispozante (4).

 

Diagnostic

 

    În practică, nivelurile serice crescute ale aspartat-aminotransferazei (ASAT), ale alanin-aminotransferazei (ALAT) și ale γGT, întâlnite în cadrul BFGNA, sunt descoperite, de cele mai multe ori, întâmplător, în contextul în care majoritatea pacienților sunt asimptomatici, deși valorile serice normale nu exclud boala. Totuși, fatigabilitatea și senzația de disconfort la nivelul hipocondrului drept se pot întâlni în stadiile mai avansate, precum SHNA. Hepatomegalia, pe fondul infiltrării grase a ficatului, se întâlnește, de asemenea, într-un stadiu mai avansat al bolii.
    Imagistic, steatoza hepatică este descrisă ultrasonografic pe fondul unui contrast crescut al parenchimului hepatic față de cel renal, indicator al steatozei de gradul I; gradul II al steatozei hepatice (moderată) presupune prezența ecogenității hepatice crescute și a contrastului crescut hepato-renal, dar și vizualizarea estompată a vaselor sanguine; în fine, gradul III adaugă, pe lângă criteriile steatozei moderate, fasciculele de atenuare posterioară sau imposibilitatea vizualizării diafragmului. Este de menționat că sensibilitatea acestei metode este scăzută la pacienții cu obezitate morbidă. Elastografia tranzitorie, ca marker serologic al fibrozei hepatice, este o altă metodă non-invazivă de încadrare a stadiului de dezvoltare a bolii și, eventual, excluderea fibrozei.
    Deși biopsia hepatică rămâne „standardul de aur” al diagnosticului BFGNA, datele de laborator și cele imagistice, coroborate cu istoricul și examinarea pacientului, pot oferi un diagnostic prezumtiv valabil, în funcție de care se va stabili strategia de urmărire a acestuia(schema). În cadrul stabilirii diagnosticului, trebuie excluse consumul excesiv de alcool și existența altor hepatopatii cronice. Printre acestea se numără: steatohepatita alcoolică, hepatita virală C, boala Wilson, lipodistrofia, înfometarea, nutriția parenterală, abetalipoproteinemia, tratamente medicamentoase (amiodaronă, metotrexat, tamoxifen, glucocorticoizi, valproat, agenți antiretrovirali pentru HIV), sindromul Reye, ficatul gras acut de sarcină, sindromul HELLP, erori înnăscute de metabolism (deficiența LCAT, boala Wolman) (7, 11).

 

Tratament

 

    Deși în planul prevenției și al diagnosticului BFGNA s-au depus eforturi considerabile cu efect favorabil în practica clinică, în ceea ce privește tratamentul, acesta rămâne încă un lucru în progres. Baza acestuia o constituie prevenirea acumulării hepatice a grăsimilor, scăderea în greutate și tratarea afecțiunilor care compun SM. Astfel, sunt esențiale modificările dietetice și urmarea unui program de exerciții fizice în vederea reducerii greutății corporale.
    Scăderea în greutate, fie prin regim igienodietetic, fie prin chirurgie bariatrică, a condus la ameliorarea histologică în cadrul BFGNA.
    Dieta mediteraneană tradițională este considerată a avea efecte benefice asupra bolilor cardiovasculare, patologiei maligne și SM. În cadrul acesteia, carotenoizii, fibrele și acidul folic au un rol esențial în vederea prevenirii și încetinirii SO. De asemenea, este o sursă principală de fibrosteroli și un reductor natural al nivelului de colesterol, îmbunătățind, totodată, nivelul de adiponectină.
    Silimarina, o plantă nativă mediteraneană, are rol antioxidant, antiinflamator, antifibrotic, detoxifiant și are proprietăți regeneratoare. S-a constatat, de asemenea, că, în asociere cu vitamina E, îmbunătățește parametrii antropometrici, RI, nivelul seric de lipide și steatoza hepatică în definitiv.
    Se recomandă, de asemenea, evitarea consumului excesiv de alcool, determinant individual al steatozei hepatice și al fibrozei progresive.
    Nu s-a stabilit încă un consens privind tratamentul farmacologic. Pacienții suferind de BFGNA prezintă un risc crescut de boli cardiovasculare, cu multipli factori de risc asociați. Managementul lor cuprinde optimizarea nivelului glicemic la pacienții cu DZ și tratarea hiperlipidemiei. Pentru aceasta din urmă, utilizarea statinelor și-a dovedit eficiența (5, 12, 13).
    Date mai noi implicând flora microbiană în producerea ficatului gras (14) ridică posibilitatea, bazată deocamdată pe date experimentale preliminare, ca, manipulând microbiomul intestinal, să putem regla acumularea de țesut gras în ficat și alte organe, deci să combatem BFGNA.

 

Concluzii

 

    BFGNA, ca manifestare hepatică a SM, crește morbiditatea și mortalitatea cauzată de sau asociată hepatopatiilor cronice. Steatoza hepatică, din cadrul BFGNA, este urmarea acumulării hepatice a TG. Progresia spre afectarea hepatică propriu-zisă și evoluția spre fibroză, ciroză criptogenică și HCC depinde de o serie de factori de mediu, pe un fond de predispoziție genetică.
    Severitatea BFGNA este influențată de RI și de nivelul seric scăzut de adiponectină, cei mai importanți factoripatogenetici care cresc concentrația hepatocitară de AG și accentuează SO.
    Deși nu s-a ajuns la un consens în ceea ce privește tratamentul acestor pacienți, regimul igieno-dietetic, deopotrivă cu prevenirea și tratarea componentelor SM au dovedit rezultate încurajatoare în cadrul bolii.


Diagnosticul ficatului gras nealcoolic conform indicațiilor EASL/EASD/EASO 2016
 
Bibliografie

1. Nascimbeni F et al. From NAFLD in clinical practice to answers from guidelines. J Hepatol. 2013 Oct;59(4):859-71

2. Younossi Z, Henry L. Contribution of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease to the burden of liver-related morbidity and mortality. Gastroenterology. 2016 Jun;150(8):1778-85

3. Tarantino G, Finelli C. What about non-alcoholic fatty liver disease as a new criterion to define metabolic syndrome? World J Gastroenterol. 2013 Jun 14;19(22):3375-84

4. Anstee QM et al. Genetic factors that affect risk of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2016 Jun;150(8):1728-1744.e7

5. Abenavoli L et al. Lifestyle changes associated with a new antioxidant formulation in non-alcoholic fatty liver disease: a case series. Ann Hepatol. 2015 Jan-Feb;14(1):121-6

6. Machado MV, Diehl AM. Pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2016 Jun;150(8):1769-77

7. Abenavoli L et al. Non-alcoholic fatty liver disease severity, central fat mass and adinopectin: a close relationship. Clujul Med. 2015;88(4):489-93

8. Yamaguchi K et al. Inhibiting triglyceride synthesis improves hepatic steatosis but exacerbates liver damage and fibrosis in obese mice with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2007 Jun;45(6):1366-74

9. Abenavoli L et al. Body composition and nonalcoholic fatty liver disease. J Lifestyle Med. 2016;6(1):47-8

10. Guo S. Insulin signaling, resistance, and the metabolic syndrome: insights from mouse models into disease mechanisms. J Endocrinol. 2014 Jan 8;220(2):T1-T23

11. Chalasani N et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology. 2012 Jun;142(7):1592-609

12. Younossi Z, Henry L. Contribution of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease to the burden of liver-related morbidity and mortality. Gastroenterology. 2016 Jun;150(8):1778-85

13. Abenavoli L. Non-alcoholic fatty liver disease and beneficial effects of dietary supplements. World J Hepatol. 2015 Jun 28;7(12):1723-4

14. Grigorescu I, Dumitrascu DL. Implication of gut microbiota in diabetes mellitus and obesity. Acta Endocrinol (Bucharest). 2016;12:206-14

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 180 de lei
• Digital – 115 lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC