Indubitabil, antibioticele au cunoscut o
„epocă de aur“. După pierderile enorme de vieți omenești cauzate de bolile
infecțioase de-a lungul veacurilor, descoperirile făcute între deceniile al
patrulea și al șaptelea ale secolului trecut au permis succese terapeutice
uluitoare ca urmare a lansării pe piață a chimioterapicelor și antibioticelor.
Nu este de mirare că aceste descoperiri au fost recunoscute și răsplătite chiar
cu trei premii Nobel (Domagk în 1939, pentru prontozil – prima sulfamidă;
Fleming, Florey și Chain în 1945 pentru penicilină; Waksman în 1952 pentru
streptomicină). Cine încearcă o rapidă documentare pe internet poate constata
că principalele clase de antibiotice aflate și astăzi (cu inerente optimizări)
în uzul clinic au fost descoperite între 1928 și 1967 (în acest din urmă an,
rifampicina și prima chinoleină – acidul nalidixic). Odată cu deceniul al
optulea, „epoca de aur“ a antibioticelor s-a încheiat.
Deoarece la început nu existau reglementări
foarte stricte cu privire la experimentarea medicamentelor înainte de a fi
utilizate la bolnavi, timpul scurs de la descoperire până la utilizarea clinică
a depins mai mult de fenomene conjuncturale decât de rigorile legii. Astfel,
dacă descoperirea lui Fleming a trebuit să aștepte zece ani până să fie
valorificată (între timp se descoperise sulfamida, care acaparase piața și
numai declanșarea războiului mondial a urgentat necesitatea izolării și utilizării
penicilinei), în alte situații timpul de la descoperire la prima utilizare a
fost mult comprimat (de exemplu, streptomicina 1942–1945).
La aceasta a contribuit și părerea că
antibioticele sunt lipsite de toxicitate, deoarece primul antibiotic descoperit
– penicilina – era lipsit de efecte secundare, având o latitudine terapeutică
cu mult mai largă decât orice altă substanță medicamentoasă folosită până
atunci. Abia mai târziu, când s-au folosit doze mult mai mari din acest
antibiotic (de 10–100 de ori!) s-au observat reacții adverse, dintre care unele
deosebit de grave. De astfel, răspândirea antibioticoterapiei cu agenți din
clasele descoperite ulterior a arătat destul de repede diferitele tipuri de
reacții adverse și, în timp, ceea ce s-a dovedit a fi extrem de deranjant,
apariția rezistenței microbiene (5).
S-a observat că microorganismele au o
capacitate remarcabilă de a suferi mutații și prin achiziționarea de gene
rezistente de la alte organisme, ceea ce le conferă insensibilitate la agenții
antimicrobieni. Rezistența antimicrobiană nu este un fenomen recent, dar
amplitudinea pe care a căpătat-o la început de mileniu, viteza de instalare,
apariția infecțiilor cu microbi multirezistenți constituie o amenințare pentru
sănătatea publică (1). Pe de altă parte, acest fenomen se coroborează în sens
negativ cu scăderea numărului de agenți antimicrobieni eficienți nou descoperiți
în natură sau sintetizați. Dacă urmărim tipurile de agenți antimicrobieni apăruți
pe piață în ultimele decenii (ketolide, sinergistine, pleuromutiline,
macrocicline, fosfomicine ș.a.), observăm că au, de regulă, un spectru relativ
îngust, toxicitate apreciabilă și că, într-un interval relativ scurt,
microorganismele împotriva cărora au fost utilizați dezvoltă rezistență (4, 6).
Acest fapt a fost urmarea (încă este, din păcate) utilizării iraționale și
abuzive a antibioticelor și erorilor frecvente în practica antibioterapiei
(subdozaj, căi și ritm de administrare inadecvate, durată insuficientă de
administrare, asocieri contraindicate etc.) (2).
Din aceste motive, lumea se confruntă
astăzi cu infecții emergente, nosocomiale și chiar reemergente, care generează
rezistență microbiană și determină corpul medical să solicite bacteriologilor,
chimiștilor și farmacologilor descoperirea și dezvoltarea de noi substanțe
antimicrobiene. După „hiatusul“ din ultimele două decenii ale secolului trecut,
în care au apărut extrem de puține molecule semnificative pentru uzul clinic,
odată cu începutul mileniului trei acestea au început să revină, sporadic, dar
fără realizări spectaculoase, cu efecte adverse semnificative și, de regulă,
foarte costisitoare (3, 5).
Având în vedere aspectele de mai sus, în
SUA, FDA a reacționat alcătuind un corp de experți care, în urmă cu câțiva ani,
au elaborat Planul de sănătate publică pentru combaterea rezistenței
microbiene, implementat și optimizat anual. Acest plan propune să se acționeze
în mai multe direcții (7).
Supraveghere: detectarea, monitorizarea și caracterizarea infecțiilor
rezistente la agenții antimicrobieni, observate la oameni și animale.
Prevenire și control: dezvoltarea și implementarea
strategiilor pentru prevenirea apariției, transmiterii și persistenței
tulpinilor rezistente; dezvoltarea, implementarea și evaluarea strategiilor de
optimizare a utilizării agenților antimicrobieni.
Cercetare: facilitarea cercetării fundamentale în domeniul
rezistenței microbiene; facilitarea transmiterii cunoștințelor fundamentale în
practica prevenirii, diagnosticării și tratamentului infecțiilor cu germeni rezistenți;
facilitarea cercetării clinice pentru optimizarea terapiei și prevenirii
rezistenței microbiene; inițierea și sprijinirea studiilor epidemiologice
pentru identificarea elementelor-cheie în apariția și dispersia rezistenței la
antibiotice în diferite populații.
Dezvoltarea de produse noi: obținerea de informații asupra stadiului de
producere a medicamentelor antimicrobiene și a modelului de cercetare clinică a
acestora; examinarea posibilităților de colaborare internațională și a
mijloacelor de actualizare a informațiilor privind testarea sensibilității atât
la om, cât și la animale; sprijinirea dezvoltării unor vaccinuri și teste
rapide de diagnostic.
Înființat în 2002, grupul de lucru sus-menționat
a urmărit implementarea planului, a publicat în fiecare an rapoarte amănunțite
asupra realizărilor și a făcut cunoscute propunerile de actualizare și
optimizare a acestuia. Se urmărește astfel protejarea populației în fața
pericolului de răspândire pe plan național a rezistenței microbiene, deoarece,
după cum scrie în raportul din 2013, „natura fluidă și imposibil de prevăzut a
rezistenței la antimicrobiene este ilustrată de exemplu, de prevalența
bacteriei Acinetobacter baumannii la personalul militar revenit din
zonele de conflict sau în spitalele americane din străinătate. Posibilitatea de
alegere a medicamentelor și în alte infecții cu germeni rezistenți devine din
ce în ce mai limitată și scumpă și, în unele cazuri, chiar inexistentă“. În
acest context este util a ne a reaminti că și România are militari și civili
activi în diverse țări din Asia și Africa, care pot fi purtătorii unor germeni
rezistenți „achiziționați“ în acele teritorii.
În cadrul acestor strategii complexe în
care, după cum lesne se poate observa, sunt implicați bacteriologi, chimiști,
infecționiști, chirurgi și chiar medici de familie, m-am întrebat: care ar fi
rolul farmacologului? După părerea noastră, acest specialist poate contribui
semnificativ pe două planuri.
Pe plan clinic, în calitate de farmacolog de clinică, poate
ajuta medicul terapeut prin oferirea de informații privitoare la indicații,
spectru de acțiune, farmacocinetică, interacțiuni și posibile reacții adverse
ale noilor agenți antimicrobieni intrați în arsenalul terapeutic. În acest fel
ar putea fi evitate frecventele erori apărute în practică, începând cu alegerea
greșită a antibioticelor, greșelile în schema terapeutică sau chiar erori de
administrare. Din păcate, la noi în țară, farmacologii de clinică sunt foarte
rari și inadecvat folosiți. Personal, îmi amintesc faptul că, în perioada
scurtă cât am funcționat ca farmacolog la Spitalul „Sf. Spiridon“ din Iași, am
încercat (la solicitarea conducerii) să uniformizez utilizarea medicației
antimicrobiene în concordanță cu recomandările internaționale de folosire rațională
a antibioticelor. Am eșuat, deoarece fiecare șef de clinică acționa după
propria experiență (uneori după bunul plac) refuzând orice deschidere spre o
ordine necesară în acest domeniu sensibil. Rezultatul a fost că la scurtă vreme
am încetat colaborarea cu spitalul în care și acum infecțiile nosocomiale sunt
prezente.
Pe planul
cercetării și dezvoltării, farmacologii pot fi
deosebit de utili prin participarea la cercetarea preclinică a unor agenți
antimicrobieni noi (teste de toxicitate acută și cronică, efecte
farmacodinamice, farmacocinetică, teste de teratogeneză etc.) și în cadrul
studiilor clinice, unde participarea lor este prevăzută și reglementată în
ghiduri existente chiar și la noi în țară. De fapt, în cadrul studiilor
dublu-orb, în care nici pacientul, nici medicul curant nu știu cărui
participant i se administrează medicamentul nou sau cel de referință, singurul
care cunoaște codurile este farmacologul de clinică, în acest fel evitându-se
elementul subiectiv (efectul placebo) în aprecierea eficienței reale a unui
medicament nou.
Odată cu apariția de antibiotice noi,
imediat după intrarea lor în uz, microbii dezvoltă diferite mecanisme de
rezistență, încât după 10–15 ani de folosire ne întoarcem de unde am plecat,
pentru a identifica și dezvolta alți agenți cu efect antimicrobian optim și de
la care se dorește să se reducă la minimum selecția de mutanți rezistenți. În
același timp, trebuie avută în vedere și o îmbunătățire continuă a proprietăților
farmacocinetice și farmacodinamice ale noilor produse, pentru a spori
semnificativ eficacitatea și a diminua probabilitatea de producere a unor reacții
adverse grave.
