Perturbarea echilibrului ar putea contribui la riscul de a dezvolta probleme de sănătate. Conform studiilor recente, microbiomul este un factor de risc pentru apariţia cancerului mamar și o posibilă explicaţie pentru diferite răspunsuri la terapie.

Sânul uman nu este steril, ci conţine o populaţie bacteriană diversă și distinctă de cea găsită în alte zone ale corpului. În laptele matern au fost identificate peste 360 de genuri de prokariote, cu importante diferenţe în proporţia acestora, în funcţie de aria geografică. Compararea probelor de ţesut mamar și de aspirat mamelonar a arătat diferenţe semnificative între compoziţia microbiomului la femei sănătoase și, respectiv, la cele cu cancer mamar. Acest lucru a ridicat întrebarea dacă diferenţele sunt rezultatul modificărilor tisulare maligne sau le-au precedat acestora.

Relaţia dinamică și complexă între gazda umană și microbiotă în cancerul mamar este detaliată în două studii publicate în 2018 (Fernandez et al.) și 2020 (Zahra et al.). Bacteriile și metaboliţii lor pot manipula căi de semnalizare diferite. De exemplu, calea E-Cadherin/ b-catenină provoacă rupturi de ADN dublu-catenar, promovează apoptoza, modifică diferenţierea celulară și interacţionează cu receptori (TLR) implicaţi în declanșarea căilor inflamatorii de semnalizare și în menţinerea homeostazei corpului. Interacţiunea dintre microbiomul uman și cancer este denumită „oncobiom”. S-a observat că expunerea la antibiotice (claritromicină, metronidazol și ciprofloxacină) scade biodiversitatea și abundenţa unor comunităţi bacteriene și perturbă echilibrul microbiomului intestinal. Într-un studiu finlandez publicat în 2008 (Kilkkinen et al.) au fost analizate, la o populaţie de peste 3 milioane de femei fără istoric de cancer mamar, expunerea la antibiotice în antecedente și numărul de cazuri de cancer mamar apărute în decurs de cinci ani. Comparând categoria pentru care nu s-au eliberat reţete pentru antibiotic și cea cu peste șase reţete în decurs de doi ani, s-a constatat un risc ușor crescut (risc relativ 1,14) în cel de-al doilea grup, fără însă a putea exclude factori de confuzie.

Efect pe metabolismul estrogenului

În organism, încărcătura și varietatea microbiană sunt crescute în special la nivelul colonului. Acest microbiom intestinal complex joacă un rol semnificativ atât local, cât și la distanţă, prin producţia de precursori hormonali și de citokine. În cazul femeilor sănătoase, s-a arătat că diversitatea filogenetică mai mare a microbiomului intestinal crește nivelul metaboliţilor estrogeni hidroxilaţi în urină, astfel că estrogenul nu se acumulează în sânge. La femeile aflate în postmenopauză, un nivel crescut de estrogen circulant este asociat cu un risc mai mare de cancer de sân. Se sugerează că „estrobolomul”, adică subsetul bacterian implicat în acest proces, existent în intestin, se poate asocia cu o creștere a riscului de cancer mamar (tipul cu receptori estrogenici pozitivi) la femeile aflate în postmenopauză. În plus, s-a arătat că o scădere a bio­diversităţii bacteriene a scaunului duce la o creștere a reabsorbţiei estrogenului în sânge și, în cele din urmă, la creșterea riscului. O creștere a nivelului de metaboliţi estrogenici, comparativ cu pre­cursorii (estrona și estradiolul), scade însă riscul de cancer mamar.

Disbioza populaţiei microbiene duce adesea la perturbarea sistemului imunitar al gazdei, manifestată prin scăderea limfocitelor și creșterea neutrofilelor. Studiile pe specimene de șoareci au arătat că modificările microbiomului intestinal au cauzat tumorigeneză mamară. Există un studiu clinic în curs (NCT02696759) care investighează dacă microbiomul intestinal joacă un rol în combaterea cancerului mamar avansat prin influenţarea eficacităţii celulelor imune.

NOI OPORTUNITĂŢI DE TRATAMENT

S-a constatat că diversitatea microbiomului intestinal ar putea influenţa calitatea vieţii pacientelor care au fost deja tratate și la care nu există semne de boală. Analiza prospectivă a probelor de fecale a arătat că modificarea microbiomului intestinal a fost semnificativ asociată cu depresia, anxietatea, astenia și scăderea toleranţei la efort.

Corelaţiile dintre microbiom și cancerul mamar creează noi oportunităţi pentru stratificarea prog­nosticului și, respectiv, pentru tratamentul cancerului. Deși există dovezi că probioticele prezintă activitate împotriva tumorilor mamare, încă nu s-a răspuns la întrebări esenţiale privind utilizarea lor ca adjuvant. Tulpinile, dozajul și regimul probioticelor trebuie determinate pe baza caracteristicilor clinice ale cancerului și a interacţiunii cu tratamentul convenţional. Studiile publicate până acum, în care s-au folosit concomitent chimioterapie și probiotice, nu au raportat un efect constant sau predictibil: în unele cazuri toxicitatea a scăzut, în unele a crescut, iar în altele a rămas neschimbată.

Se pare că microbiomul tisular specific nu poate fi schimbat nici măcar cu administrarea de probiotice pe termen lung. Prin urmare, efectele pozitive ar putea fi obţinute prin modularea microbiomului intestinal și prevenirea în acest fel a tumorigenezei în sân. Deși probioticele sunt deja utilizate în tratamentul unei game largi de boli, aplicarea lor în oncologia sânului este la început.

Influenţa asupra chimioterapiei

O posibilă legătură între bacteriile de la nivelul intestinului și efectul chimioterapiei a fost raportată de un grup de cercetători din Marea Britanie, în cadrul celei de-a 12-a conferinţe europene dedicată cancerului mamar (EBCC). Studiul a inclus un grup de femei tratate prin chimioterapie, urmată de chirurgie. La unele dintre ele, la care chimioterapia a eliminat aparent celulele tumorale, a fost evidenţiat un tip particular de activitate a bacteriilor din intestin, înaintea, în cursul și după terminarea tratamentului. Autorii speră că elucidarea legăturii între cele două elemente va duce la găsirea unei modalităţi de a face chimioterapia mai eficientă pentru mai multe paciente cu cancer de sân.

Rezultatele au fost prezentate de dr. Kristy Ross, oncolog medical din Glasgow. Medicul a explicat că pacientele cu cancer de sân beneficiază adeseori de chimioterapie înaintea chirurgiei, iar analiza ţesutului extras în cadrul intervenţiei chirurgicale poate arăta cât de sensibilă la chimioterapie este respectiva tumoră. Dacă nu mai sunt vizibile celulele maligne, șansa de vindecare este foarte mare. Cu toate acestea, la multe paciente celulele tumorale sunt prezente în ţesutul excizat, aceste persoane prezentând un risc mai mare de recidivă.

Evaluare indirectă

Dr. Kristy Ross și colegii săi au investigat bacteriile intestinale ale pacientelor prin măsurarea cantităţii de acizi grași cu lanţ scurt (SCFA) în probele lor de scaun. Aceste substanţe chimice sunt produse de bacteriile din intestin atunci când descompun fibrele din alimente.

Studiul a inclus două grupuri de femei de vârstă și greutate corporală similare: un grup de 21 de paciente cu cancer mamar în stadiu incipient și un grup de 21 de femei sănătoase. Toate pacientele cu cancer mamar au fost tratate cu chimioterapie la Beatson West of Scotland Cancer Center, trecând apoi printr-o intervenţie chirurgicală. Pentru fiecare pacientă, ţesutul îndepărtat în timpul intervenţiei a fost testat pentru a vedea dacă au rămas celule canceroase.

În grupul sănătos, cercetătorii au prelevat un set de probe și le-au testat pentru nivelurile de SCFA. La femeile cu cancer de sân, au testat probe înainte de începerea tratamentului chimioterapic, la mijlocul și la sfârșitul tratamentului. Au descoperit niveluri similare la femeile sănătoase și la femeile cu cancer de sân la începutul tratamentului.

Când au analizat mai detaliat nivelurile diferitelor tipuri de acizi grași la pacientele cu cancer de sân, au descoperit că femeile care au răspuns la chimioterapie prezentau concentraţii mai mici pentru două tipuri de SCFA – propionat și butirat – în probele luate înainte și după tratament, comparativ cu pacientele care nu au răspuns la fel de bine.

Cercetări anterioare au arătat că propionatul și butiratul influenţează sistemul imunitar al organismului, inclusiv prin stimularea dezvoltării limfocitelor T reglatoare, celule care diminuează capacitatea sistemului imunitar de a ţinti celulele canceroase. Așadar, este posibil ca pacientele cu un nivel mai mic de propionat și butirat să dezvolte un răspuns imun mai eficient împotriva cancerului, acest lucru acţionând împreună cu chimioterapia. Dr. Ross și colegii săi intenţionează să testeze acest lucru în studii viitoare și planifică o cercetare mai amplă pentru a analiza bacteriile intestinale la pacientele cu diferite subtipuri de cancer mamar.