Susceptibilitatea crescută a pacienţilor oncologici la infecţia cu virusul SARS-CoV-2, morbiditatea și mortalitatea lor crescute prin COVID-19 sunt aspecte cunoscute deja de lumea medicală și publicul larg. S-a demonstrat prin studii populaţionale ample că pacienţii cu diagnostic de cancer sunt mai în vârstă, mai frecvent de sex masculin, cu o prevalenţă mai mare a comorbidităţilor și cu un risc mai mare de a prezenta evoluţie severă a COVID-19, concretizate prin rate semnificativ crescute ale spitalizării și mortalităţii la 30 de zile.

Totuși, există o variabilitate importantă a incidenţei și severităţii infecţiei cu SARS-CoV-2 la acești pacienţi, în funcţie de tipul de cancer, de stadiul clinico-patologic, de tratamentul aplicat și de răspunsul la acesta. Cei cu neoplazii hemato­logice au riscul cel mai ridicat. Proporţia deceselor ca urmare a COVID-19 la pacienţii cu hemopatii maligne (HM) a fost, de exemplu, de 34%, faţă de numai 4,8% la cei cu tumori solide într-unul dintre multiplele studii raportate.

Efectele vaccinării anti-SARS-CoV-2 sunt probabil mai puţin cunoscute în cazul afecţiunilor hemato-oncologice astfel încât câteva menţiuni merită a fi făcute, fără a aborda întreaga complexitate a domeniului.

Comparativ cu tumorile solide, unde seroconversia postvaccinare s-a dovedit a fi de cca. 98%, în malignităţile hematologice în ansamblu, aceasta a fost semnificativ mai mică (85%), îndeosebi în cazul terapiilor puternic imunosupresive (70%) și al transplantului cu celule stem (73%). Aceasta se înscrie într-o constatare anterioară mai generală, aceea că pacienţii cu HM au un răspuns imun la vaccinare diminuat în ansamblu, cu precizarea că la aceștia sunt contraindicate vaccinurile care conţin virusuri vii atenuate sau vectori virali capabili de replicare. Mai mult, există diferenţe deloc neglijabile între diversele categorii de entităţi de HM în ceea ce privește susceptibilitatea la infecţia cu SARS-CoV-2, la răspunsul imun atât după boală, cât și după vaccinare, precum și la protecţia conferită de acestea.

RĂSPUNSUL LA VACCINARE ÎN FUNCŢIE DE HM

Bolile limfoproliferative cronice

În diverse studii, pacienţii cu leucemie limfatică cronică (LLC) au avut un răspuns prin anticorpi IgG anti-S1 în proporţie de doar 40-52-66%, aceasta fiind de cca. 80% la cei aflaţi în remisiune clinică după tratament, de 55% la cei netrataţi și de 16% la cei aflaţi în tratament în momentul vaccinării (Figura).

Valorile cele mai mici s-au înregistrat la pacienţii trataţi fie cu inhibitori de tirozinkinază Bruton (ibrutinib), fie cu inhibitori ai proteinei antiapoptotice Bcl-2 (venetoclax) ± anti-CD20 (rituximab), răspunsul fiind absent la cei care au primit anticorpi anti-CD20 în cursul ultimelor 12 luni înaintea vaccinării. Numai cca. 25% dintre pacienţii cu LLC care nu au răspuns la două doze de vaccin au avut un răspuns umoral satisfăcător după cea de-a treia doză. De remarcat că, după vaccinarea cu trei doze, la aproximativ 20% dintre pacienţii cu LLC nu se obţine o protecţie. Limitele vaccinării la acești pacienţi ar explica apariţia de focare de infecţie cu SARS-CoV-2 la vaccinaţi, constatată la cca. 15% dintre ei, și totodată pun în discuţie utilitatea administrării dozelor de vaccin ulterioare în această fază de platou, ele neinducând răspunsuri umorale semnificativ crescute faţă de cele anterioare.

La pacienţii cu limfoame nehodgkiniene (LNH) și COVID-19, seropozitivitatea după două doze a fost de aproximativ 40-50%, dar acest indicator poate ajunge la >80% la cei cu limfom cu celule mari tip B și limfom Hodgkin care nu se află în tratament, și la valori semnificativ mai mici la cei cu limfoame indolente. Seropozitivitatea după vaccinare a pacienţilor cu LNH aflaţi în tratament activ cu inhibitori de tirozinkinază Bruton, inhibitori de Bcl-2 și anticorpi anti CD-20 se reduce la 0-18%, iar la cei cu terapie anterioară în ultimele 6 luni, la 37%.

Pentru acest motiv se recomandă ca vaccinarea anti-SARS-CoV-2 să se facă după cel puţin 6 luni de la tratamentul chimioterapic sau de la transplantul de celule stem și la minimum 12 luni după cel cu anticorpi anti-CD20 sau cu cel puţin 2 săptămâni înainte de începerea tratamentului. În plus, s-a constatat că vaccinurile bazate pe ARN mesager au indus titruri superioare celor bazate pe vector adenoviral, demonstrând totodată o toleranţă foarte bună.

Pacienţii cu mielom multiplu prezintă un risc crescut de a contracta forme severe de COVID-19 (mortalitate 26-58%), cu precădere cei cu vârsta peste 60 de ani, cu boală activă/progresivă și/sau cu insuficienţă renală. Rata de răspunsuri umorale după vaccinare anti-SARS-CoV-2 s-a dovedit a fi redusă la 50% în medie, mai redusă la cei cu boală activă decât la cei în remisiune și la cei cu cel puţin trei linii de tratament anterioare și mult mai redusă la pacienţii trataţi cu anticorpi anti-CD38, anti-BCMA sau cu limfocite CAR-T.

Bolile mieloproliferative cronice

Pacienţii cu leucemie mieloidă cronică aflaţi în tratament cu inhibitori de tirozinkinază, cei cu policitemie vera, trombocitemie esenţială, sindrom mielodisplazic cu risc mic aflaţi în cursul terapiilor uzuale dezvoltă un răspuns imun umoral postvaccinare anti-SARS-CoV-2 care le oferă o protecţie convenabilă. Cei cu mielofibroză au manifestat un răspuns umoral în proporţie mai redusă (76%) și cu instalare mai lentă comparativ cu voluntarii sănătoși, fapt mai accentuat la pacienţii trataţi cu inhibitori de JAK2 (ruxolitinib).

În cazul leucemiilor acute, s-a constatat un procent semnificativ mai mare de seroconversii la pacienţii cu leucemie acută mieloblastică (LAM) și sindrom mielodisplazic cu risc mare, comparativ cu cei cu leucemie acută limfoblastică (LAL) (95% vs. 79%). Titrurile medii ale anticorpilor au fost de cca. 40 de ori mai mari în LAM după două doze de vaccin. Considerând efectul terapiei specifice, în LAM, proporţia seroconversiilor și titrul anticorpilor nu au diferit semnificativ în funcţie de terapia aplicată, intensivă sau nonintensivă, când s-a aplicat azacitidina, de exemplu, dar au fost mult reduse în cazul aplicării de venetoclax. În LAL, unde pacienţii au primit de regulă tratament intensiv, răspunsul a fost mult redus.

      În concluzie, hemopatiile maligne ocupă un loc de frunte în ierarhizarea priorităţilor de vaccinare anti-SARS-CoV-2 a pacienţilor cu cancer, coroborat cu recomandarea vaccinării numai cu vaccinuri bazate pe ARNm și cu cel puţin trei doze. Bolile limfoproliferative acute și îndeosebi cele cronice se caracterizează printr-un răspuns imun umoral postvaccinal mult redus. Indicaţia de vaccinare la un pacient cu HM constituie un act medical complex, determinat de numeroși factori, precum tipul de boală, stadiul ei clinico-patologic și evolutiv, gradul limfopeniei, nivelul hipogamaglobulinemiei, tratamentul aplicat și momentul faţă de începerea sau încheierea acestuia, istoricul vaccinărilor anti-SARS-CoV-2 anterioare și al răspunsului imun postvaccinal. Date fiind limitele inerente ale vaccinării la pacienţii cu HM, utilizarea mijloacelor de protecţie adiacente complementare, inclusiv vaccinarea aparţinătorilor, este puternic recomandată, la fel și recent aprobata administrare protectoare de anticorpi monoclonali.