Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Se schimbă paradigma tratamentului în hipotiroidism?

Viața Medicală
Dr. Mihaela STANCIU vineri, 22 septembrie 2017
Viața Medicală
Dr. Dan PEREŢIANU vineri, 22 septembrie 2017
     În prezent există o nouă paradigmă a tratamentului în hipotiroidism. Este aceeași paradigmă care a existat și acum 50 de ani: hipotiroidismul trebuie tratat cu o combinație de triiodotironină (T3) și levotiroxină (T4), în locul monoterapiei cu levotiroxină? Problema a plecat de la acele cazuri de hipotiroidism la care terapia cu T4 nu reușește să amelioreze simptomatologia, sugerând faptul că la acești pacienți T4 nu acționează.
     Pentru a înțelege modalitatea de tratament este necesară cunoașterea mecanismului de acțiune a hormonului tiroidian de bază, tiroxina. Tiroxina (T4 – conține 4 atomi de iod) este eliberată în circulație de la nivelul tireocitului, sub acțiunea hormonului hipofizar de stimulare tiroidiană, numit TSH. Prin legarea de receptorul specific, TSH trimite semnale către coloid, unde tiroxina se desprinde de tiroglobulină și reintră în celula tiroidiană sau părăsește coloidul prin zona latero-bazală ajungând în circulația sanguină intratiroidiană.
     În sânge, T4 circulă legată de proteinele sanguine (70% legată de albumine și restul de 30% de globuline). Eliberarea ei la nivelul celulelor țintă conduce la apariția T4 libere (< 2% din total). Eliberarea se face sub controlul celulelor țintă, în funcție de necesarul acestora de hormon. T4 intră în celulele țintă prin intermediul unor proteine membranare numite transportoare monocarboxilate (monocarboxylate transporters – MCT), numerotate 8, 9, 10 (4). Lipsa congenitală a MCT 8 conduce la imposibilitatea captării tiroxinei de către creier și la apariția unei forme specifice de cretinism (sindromul Allan-Herndon-Dudley) (1). Se poate deduce că, în hipertiroidismul matern, captarea tiroxinei poate fi inhibată prin scăderea MCT8 fetale (acesta putând fi considerat un mecanism de protecție față de „surplusul de iod”).
     Astăzi, T4 este considerată un prohormon, fără activitate intrinsecă. Administrarea controlată a T4 în culturi de celule (prin utilizarea mai multor blocanți ai acțiunii acesteia la diferite nivele), a permis elaborarea, în timp, a teoriei „activării T4 prin monodeiodinarea intracelulară”.
     Distribuția monodeiodinazelor (MDI) este țesut-dependentă și diferită ca dezvoltare ontogenetică (3). MDI-1 se găsește preferențial în ficat și rinichi, MDI-2 în hipofiză și creier, iar MDI-3 se găsește mai ales în creier. Unul din cei mai improtanți factori implicați în acțiunea MDI este seleniul, MDI-azele fiind cunoscute ca enzime-selenium dependente.
     Activarea conversiei T4 - T3 se petrece în mai multe etape. În prima etapă are loc captarea intracelulară a T4 prin intermediul mai multor transportori, printre care Na+- dependent/taurocholate-cotransporting polypeptide (rNTCP) și Na+-independent organic anion-transporting polypeptide (rOATP1).
     Principala cale de metabolizare a T4 este realizată prin intermediul triiodotironinei – T3 (3,5,3’). 5’-monodeiodinarea, eliminarea atomului de iod din poziția 5ʼ, conduce la formarea intracitosolică a T3. Mecanismul intim de transport al T3 din citosol în nucleu presupune activarea aceluiași „transportor” al tiroxinei, MCT8. De asemenea, T3 se leagă de receptorii specifici. Au fost descriși trei receptori: alfa 1, beta 1 și beta 2. Receptorii alfa 1 sunt caracteristici cordului. Receptorii beta 2 sunt prezenți în celulele producătoare de TSH (par a fi cei mai implicați în feedback-ul clasic hipotalamo-hipofizo-tiroidian).
     Alela rs2235544, prezentă la nivelul MDI 1 (din ficat și rinichi), este cel mai puternic activator al conversiei T4 în T3. Prezența alelei 225014 din MDI 2 (hipofiză și creier) necesită coadministrarea T4 și T3. Despre MDI 3 nu există date asociative. Absența acțiunii T4 și T3 pare a fi asociată alelei C3025T a transporterului tiroxinei.
     Alt fenomen important este reprezentat de derepresarea unor zone de ADN nuclear care ulterior devine activ, generând creșterea sintezei de ARN mesager, în relație cu anumite enzime. În acest sens, cele mai frecvent studiate au fost enzimele musculare, hepatice, cardiace implicate în acțiuni catabolice (NADH-dehidrogenaza și fosfokinaza), precum și aspectul și numărul de creste mitocondriale. Această acțiune se produce prin creșterea enzimelor necesare în fenomenul de transcripție. Lipsa unor astfel de enzime poate reprezenta o cauză de insuficiență tiroidiană.
     În cazul în care se activează 5MDI (și nu 5ʼMDI), celula îndrumă T4 pe calea reverse T3 (rT3, iodul este situat în poziția 3,3’ și 5’). Astfel, se produce inactivarea unei cantități prea mari de T4 la nivel celular. Din punct de vedere clinic, sindromul secundar acestor anomalii enzimatice se caracterizează prin prezența stărilor catabolice sau consumptive: insuficiență renală cronică, infarct miocardic acut, cetoacidoză diabetică, ciroză etanolică, ciroză biliară primitivă, hepatită cronică activă. Acesta este alt exemplu de sistem de control al „excesului de iod”, prezent în organism.
     Observarea acestui mod de acțiune a tiroxinei a permis clinicienilor să adopte acum 50 de ani paradigma „T4 ca tratament unic al hipotiroidismului”. Ce se întâmplă atunci când lipsesc monodeiodinazele adecvate? Această anomalie apare secundar modificărilor genetice ale enzimelor intracitosolice în cursul procesului de polimorfism genic. Plecând de la observația că la anumiți pacienți este de preferat administrarea T3 (hormonul activ nuclear), pe lângă T4 (prohormonul), studiile s-au extins pentru a vedea care este efectul asocierii (în funcție de anumiți parametrii biologici și preferința pacienților).
     În cazul monoterapiei cu T4, fT4 (free T4) este mai mare iar fT3 (free T3) este mai scăzut comparativ cu subiecții sănătoși (fără substituție hormonală tiroidiană). Raportul T3/T4 este anormal la 29% din pacienți. În schimb, dubla terapie T4 + T3 produce valori mai scăzute ale fT4 și mai mari ale fT3 și, prin urmare, raporturile T3/T4 sunt mai apropiate de valorile normale. Există dovezi științifice (evidențe slabe, multe studii sunt în plină desfășurare), că diferiți markeri ai acțiunii hormonului tiroidian, cum ar fi LDL (low density-lipoprotein), SHBG (sex hormone-binding globulin), fosfataza alcalină osoasă, sunt mai aproape de normal în cazul terapiei cu T4 + T3 decât în cazul monoterapiei T4.
     În ceea ce privește alegerea pacienților, un studiu prezentat de prof. dr. Wilmar Wiersinga (în cadrul Congresului european de endocrinologie de la Lisabona, 2017) 25% din pacienți au preferat monoterapia T4, iar 48% dubla terapie T3/T4; 27% din pacienți nu au exprimat nici o preferință. În cele mai multe cazuri, preferința a fost legată de pierderea greutății corporale. Prescripția comprimatelor de T3 a crescut, iar piața farmaceutică a descoperit un mare potențial pentru T3. Cu toate acestea ghidurile de practică nu recomandă încă acest tip de terapie. Doar Asociația europeană de tiroidă (ETA) a publicat linii directoare detaliate despre cum trebuie început tratamentul combinat T4 + T4. Numeroasele probleme nerezolvate necesită însă mult mai multe studii clinice.
     Concluziile prezentării ar fi că tratamentul hipotiroidismului se inițiază cu monoterapia T4. În cazul în care aceasta nu este eficientă în doze mai mici de 100 micrograme T4 pe zi, atunci se introduce și triiodotironină (5–20 micrograme pe zi). Urmărirea tratamentului se face de obicei numai prin TSH, dar, în anumite condiții clinice, se preferă și analize biologice mai complexe, respectiv lipidograma.
     Informațiile prezentate în articolul de față au făcut subiectul expunerii prof. dr. Wilmar Wiersinga în cadrul Congresului european de endocrinologie, care s-a defășurat anul acesta la Lisabona, Portugalia în perioada 20–23 mai.
Bibliografie

1.Braun D. The importance of thyroid hormone transporters. Nuklearmedizin, 2015, Jun 23; 54, 3: 77–81

2.Anthony Hollenberg. Rebuilding your own thyroid from stem cells: the future therapy of hypothyroidism ? Endocrine Abstacts,
2017, 49. S. 7

3.Perețianu D. O nouă formă de hipotiroidism cuaternar. Depresia refractară. Infomedica, 2004, 10, 128: 10–16

4.Schutkowski A, Wege N et al. Tissue-specific expression of monocarboxylate transporters during fasting in mice. PLoS One, 2014, Nov 12; 9, 11: e112118

5.Wilmar Wiersinga. T4/T3 combination therapy: is there a true effect ? Endocrine Abstacts, 2017, 49. S. 7. May 2017.


Abonament VM 600x600-01 v3b

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Până la 31 decembrie 2020, ai reducere la prețul abonamentului pe 12 luni și ceva în plus:
  • Tipărit + digital – 160 de lei
  • Digital – 103 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.