Aceasta a fost intitulată „Rolul ARN non-codante în cancer. Povestea unei descoperiri”.

Profesorul George Adrian Călin este absolvent și doctor în Medicină al Universităţii de Medicină și Farmacie „Carol Davila” din București. După o activitate clinică și de cercetare de laborator în România, la Clinica de Gastroenterologie a Institutul Clinic Fundeni și în Laboratorul de Citogenetică al Institutului Naţional „Dr. Victor Babeș”, a continuat să lucreze în domeniul cercetării biocelulare, în principal al geneticii, în Italia (Ferrara) și în SUA. În Statele Unite a lucrat la Centrul de cercetări în cancer Kimmel, Philadelphia, Pennsylvania și apoi la Centrul de cercetări în cancer „MD Anderson”, Houston, Texas. Aici conduce, din 2007, laboratorul de cercetare privind ARN non-codante, în cadrul departamentului de Patologie moleculară translaţională, terapeutică experimentală și leucemie, ce are în prezent peste 20 de membri. A publicat peste 600 de lucrări știinţifice, având 140.000 de citări. Primul său articol publicat în domeniul citogeneticii, „T-cell malignant lymphoma with a complex unbalanced translocation (8;11;14)”, a apărut în 1993, semnat alături de autori din România. În paralel desfășoară și o susţinută muncă de mentor în cercetare și păstrează o legătură strânsă cu lumea medicală din România, fiind deschis formării și susţinerii tinerilor români dornici să urmeze o carieră performantă în cercetare. A asociat în cercetările sale mai mulţi cercetători români care i-au devenit colaboratori și parteneri importanţi, coautori în articole de seamă.

Subiectul conferinţei antemenționate l-a reprezentat istoricul descoperirii ARN-urilor mici (miARN), care nu codifică proteine (non-codante), abreviate și ARNnc. Descoperirea a fost făcută de George Călin în 2002, împreună cu un grup restrâns de colegi de lucru, printre care și un român (Călin Dan Dumitru), în celulele de leucemie limfatică cronică (LLC). Lucrarea sa de pionierat privind legătura dintre miARN și cancer (LLC), „Frequent deletions and down-regulation of micro-RNA genes miR15 and miR16 at 13q14 in chronic lymphocytic leukemia”, a fost publicată în Proceedings of the National Academy of Sciences în2002 și citată de peste 6.800 de ori până în prezent. Aceasta a reprezentat startul unei activităţi de peste 20 de ani, început în care a avut de înfruntat și învins scepticismul multor cercetători în domeniul geneticii moleculare.

        Complexitatea și dimensiunile domeniului miARN (circa 10.000 de articole știinţifice publicate numai în anul 2022) fac ca abordarea acestuia, chiar sumară, să depășească scopul articolului de faţă și spaţiul aferent. Dar câteva noţiuni generale* s-ar putea dovedi necesare pentru înţelegerea sa.

Genomul funcţional

         „Proiectul genomului uman”, considerat una dintre cele mai semnificative realizări știinţifice, a dus la stabilirea atât a localizării genelor și a distanţelor dintre acestea în structura cromozomului, cât și a secvenţierii acizilor nucleici (precizarea ordinii nucleotidelor). Proiectul a permis o separare a genomului în două componente: una structurală, dedicată codificării de proteine și alcătuită în cea mai mare parte din ADN și ARNm codant, ocupând doar circa 2% din genomul uman (20.000-25.000 gene). Și alta funcţională, mai amplă și mai complexă, ocupând 98% din genom (~2 miliarde de perechi de baze azotate). Aceasta este alcătuită din ARN transcris, dar fără să codifice proteine, și este dedicată în cea mai mare parte controlului și reglării activităţii genelor. A fost botezată și „materia întunecată” („dark matter”) a genomului, prin analogie cu omoloaga sa din Univers. Astfel, s-a deschis epoca genomicii funcţionale, care cuprinde, printre altele, și studiul ARNnc, cu multitudinea interacţiunilor sale.

Roluri în fiziologia celulei

        Descris pentru prima oară de Victor Ambros și Gary Ruvkun în 1993 la viermi, miARN aparţine celei de-a doua categorii, fiind alcătuit din 21-23 de nucleotide (faţă de peste 200 ale ARN lung și faţă de circa 2.000 de nucleotide ale ARNm). MiARN are capacitatea, printr-un mecanism complex de reglare post-transcripţională a expresiei genelor ARNm, inclusiv de a „reduce la tăcere” aceste gene (gene silencing). Adică de a reduce sau a împiedica translaţia informaţiei de pe un ARNm complementar în proteine. Descoperirea a schimbat înţelegerea modului de funcţionare a controlului expresiei informaţiei genetice.

        S-a dovedit că există o mare diversitate a moleculelor de miARN. Ele nu sunt fragmente rezultate din degradarea ARN, cum au fost considerate iniţial, ci sunt implicate în funcţionarea normală a eucariotelor. Au sute, chiar mii de ţinte din structura celulei și roluri importante în fiziologia și fiziopatologia acesteia – ca, de exemplu, în proliferarea, repararea ADN, diferenţierea celulară, metabolismul celular, durata de viaţă. În consecinţă, dereglarea ce poate surveni la nivelul miARN generează procese patologice, inclusiv cancere, în acest din urmă caz fie prin pro-oncogene, fie prin supresoare de oncogene. S-au deschis astfel perspective noi pentru diagnosticul și evaluarea prognostică a tumorilor prin metode neinvazive, având în vedere prezenţa miARN în toate fluidele corpului, precum și speranţe terapeutice.

Efect pe apoptoză

        Meritul deosebit al prof. dr. George Călin și al partenerilor săi de lucru a fost acela de a identifica legătura dintre miARN și cancer, mai precis LLC, unde miR15/16 se leagă de gena Bcl2, responsabilă de moartea programată (apoptoza) a limfocitelor B, și o inactivează (efect anti-apoptotic). În acest fel determină prelungirea vieţii acestor celule, care se acumulează în organism.

        În plus, au fost evidenţiate implicarea unor tipuri de miARN în stabilirea prognosticului bolii și utilizarea lor ca markeri de profil, precum și existenţa mutaţiilor cu implicaţii patogenice la acest nivel.

        Alte contribuţii menţionate în cursul conferinţei de profesorul Călin, unele cu valoare de prioritate mondială, au fost evidenţierea circulaţiei miARN sub formă de microvezicule (exosomi) între celule tumorale via macrofage sau prin axoni neuronali, a căror proliferare o stimulează. De asemenea, a fost evidenţiat rolul miARN în structura unor virusuri producătoare de infecţii cronice inaparente în apariţia și evoluţia sepsisului.

        Fără să nege importanţa „norocului” în realizarea unei descoperiri, vorbitorul a ţinut să mai precizeze „colegii potriviţi, locurile potrivite, momentele potrivite și cât cuprinde muncă”.

*a se vedea și „Viaţa Medicală” din 21 februarie 2012, „Genomica funcţională și lumea «omică»” de prof. dr. Mircea Covic: https://mhm.bz/aHSBj