IECA (inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei) reprezintă una dintre cele mai importante clase de medicamente utilizate în tratamentul hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace, infarctului miocardic, insuficienţei renale şi nefropatiei diabetice (1). Ei pot fi folosiţi ca monoterapie în HTA moderată sau în asociere cu alte clase (diuretice, betablocante, blocanţi de calciu, inhibitori adrenergici cu acţiune centrală) (2). În decursul ultimilor ani, utilizarea IECA a crescut spectaculos, ajungându-se la aproximativ 40 de milioane de pacienţi trataţi anual pe întreg globul (1). Aceste medicamente sunt clasificate în substanţe active (captopril, lisinopril) şi prodroguri de tip ester, bioactivate în organism (enalapril, benazepril, cilazapril, fosinopril, perindopril, ramipril, quinapril, trandolapril).

   Principalul mecanism de acţiune este reprezentat de inhibarea specifică a enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), împiedicând transformarea angiotensinei I (decapeptid) în angiotensină II (octapeptid activ vasoconstrictor) şi diminuând astfel efectele fiziologice ale acesteia, cu următoarele consecinţe: • diminuarea stimulării receptorilor angiotensinei AT-1, a sistemului simpatic şi a eliberării de catecolamine, provocând arteriolodilataţie, cu reducerea rezistenţei periferice • diminuarea secreţiei de aldosteron şi a retenţiei hidrosaline • creşterea secreţiei de renină (feedback pozitiv indus de scăderea concentraţiei de angiotensină II), inoperantă din cauza inhibiţiei ECA (3).

    Un alt proces fiziologic importat în care este implicată ECA este degradarea bradikininei, polipeptid compus dintr-un lanţ de nouă aminoacizi, rezultat din acţiunea proteazelor tisulare asupra unei alfa-globuline plasmatice inactive (bradikininogen). Bradikinina are mai multe efecte proinflamatorii: vasodilataţie, creşterea permeabilităţii capilare, activarea plasminogenului în plasmină, acţiune dolorigenă prin stimularea terminaţiilor nervoase. Degradarea bradikininei apare rapid de-a lungul pasajului pulmonar. Principala enzimă implicată în acest proces este enzima de conversie a angiotensinei, prezentă de-a lungul endoteliului arterial pulmonar. ECA îndepărtează doi aminoacizi (Phe-Arg) de la capătul C-terminal, rezultând un heptapeptid, care apoi suferă o a doua clivare enzimatică (se îndepărtează gruparea Ser-Pro), rezultând astfel un pentapeptid inactiv biologic. Astfel, inhibitorii ECA pot creşte nivelurile sanguine de bradikinină acţionând asupra acestei enzime degradative (4).

    În plus faţă de acest mecanism, câţiva factori – alţii decât bradikinina – pot juca un rol în producerea angioedemului la IECA, incluzând deficienţa aminopeptidazei P (enzimă implicată în degradarea bradikininei) (5), prostaglandinele E2 şi I2, nivelele serice crescute de proteină C-reactivă şi fibrinogen (6). Combinaţia acestor mecanisme poate conduce la extravazarea de fluid în ţesuturile subcutanate, ceea ce produce angioedemul (7).

    Ţinând cont de mecanismele prezentate, opinia comună a autorilor de studii este că mecanismul producerii angioedemului la IECA este unul idiosincrazic, independent de doză şi poate să apară cu orice IECA (1, 5, 8, 9). Angioedemul indus de IECA este prezent la 0,1–0,7% din pacienţii trataţi şi implică mai frecvent capul, gâtul, faţa, buzele, limba şi laringele. Un element extrem de important este faptul că, în situaţii rare, angioedemul poate implica diverse organe interne cum ar fi creierul (10), intestinul subţire (5), zona genitală (11). Angioedemul este palid, non-pruriginos, iar uneori poate fi însoţit de urticarie (1). Au fost descrise cazuri izolate de angioedem care au necesitat intubaţie oro-traheală, inclusiv cazuri de decese postadministrare de IECA (12). Estimările făcute în cadrul unui studiu american au indicat o incidenţă de un caz de angioedem la fiecare 2.600 de noi utilizatori de IECA în decursul primelor 30 de zile de tratament şi de un caz la 1.000 în primul an de utilizare (13). Acesta este cel mai frecvent întâlnit la debutul tratamentului, dar se poate dezvolta la mult timp, chiar ani de zile (1, 8), uneori şi la zece ani de la iniţierea tratamentului (6, 9). Există un risc mai mare de apariţie a angioedemului la afroamericani (14, 15), pacienţi cu angioedem ereditar, femei, fumători, pacienţi cu vârsta peste 65 de ani (14), cu istoric de rash medicamentos şi alergii sezoniere (16), în timp ce persoanele care suferă de diabet zaharat par a avea un risc mai scăzut (14).

    Diagnosticul se realizează pe baza tabloului clinic, a relaţiei temporale cu expunerea la medicament, absenţa altor cauze posibile de angioedem – în principal pentru excluderea angioedemului ereditar şi a deficienţei dobândite de inhibitor de C1-esterază (C1-inh), prin măsurarea nivelurilor de C1-inh, C3 şi C4 (9) – şi dispariţia manifestărilor clinice după întreruperea administrării medicamentului. Din considerente etice, testele de provocare sau de reexpunere la medicament, care ar putea confirma reacţia descrisă de pacient, nu se pot efectua, deoarece posibilul angioedem din timpul testării poate fi ameninţător de viaţă (8).

    Managmentul angioedemului indus de IECA trebuie să fie prompt şi agresiv. Tratamentul poate varia de la simpla întrerupere a medicamentului şi până la intubaţie orotraheală şi tratament vasopresor, în funcţie de severitatea reacţiei (5). Primul pas terapeutic este reprezentat de verificarea patenţei căilor respiratorii superioare. Examenul clinic obiectiv al pacientului, întreruperea medicaţiei curente, măsurarea pulsoximetriei şi efectuarea ECG sunt paşii următori în algoritmul tratării angioedemului. Următoarea etapă poate fi, după severitatea obstrucţiei şi experienţa medicului curant, utilizarea tratamentului medicamentos oral, intubaţie standard, intubaţie cu folosirea bronhoscopului flexibil, cricotiroidotomie sau traheostomie. Principalele clase terapeutice utilizate sunt adrenalina s.c. sau în formă inhalatorie racemică, corticosteroizii şi antihistaminicele. Utilizarea adrenalinei impune monitorizarea cardiovasculară atentă a pacienţilor, deoarece aceştia suferă de obicei de hipertensiune arterială, boală cardiacă ischemică sau alte afecţiuni ale organelor interne care fac periculoasă utilizarea adrenalinei.

    Un aspect demn de subliniat este că, întrucât mecanismul de producere al angioedemului indus de IECA diferă de cel care produce angioedemul alergic, tratamentul standard pentru reacţiile alergice (adrenalină, corticosteroizi, antihistaminice) poate să nu fie la fel de eficient, iar cu adevărat eficientă, în acest caz, să fie doar adrenalina. Raţionamentul utilizării corticoterapiei şi a antihistaminicelor în camera de gardă este acela al tratării posibilului angioedem de cauză alergică, până la stabilirea naturii episodului. Trebuie menţionat că în prezent nu există rezultate ale unor studii clinice privind eficienţa acestora în tratamentul angioedemului de cauză non-alergică (9).

    Suplimentar, de la caz la caz, se poate impune administrarea de oxigen sau administrarea i.v. de inhibitor de C1-esterază în rarele situaţii ale unei deficienţe cunoscute a acestuia (7). Administrarea de plasmă proaspătă congelată s-a dovedit de asemenea utilă în anumite cazuri rezistente la tratamentul standard (9).

    Un tratament propus recent este utilizarea inhibitorului bradikininei icatibant (antagonist selectiv al receptorilor bradikininei B2), folosit actualmente în tratamentul angioedemului ereditar, pe baza postulatului că bradikinina ar fi mediatorul principal al angioedemului indus de IECA (8).

    Simptomele se remit în majoritatea situaţiilor în 24–48 de ore de la întreruperea tratamentului, unele cazuri prezentând remisiunea completă a angioedemului la una-două luni (5). Continuarea tratamentului cu IECA după episodul iniţial de angioedem poate conduce la recurenţa episodului oricând în viitor (17), întreruperea medicamentului fiind obligatorie: continuarea acestuia creşte dramatic riscul de angioedem recurent, cu o morbiditate semnificativă (7).

     Angioedemul dat de IECA reprezintă o complicaţie rară. Există însă situaţii în care acesta poate fi suficient de sever încât să reprezinte o complicaţie fatală (18). În practica zilnică, angioedemul secundar administrării de IECA este de obicei diagnosticat după câteva episoade, deoarece primul asemenea episod este frecvent subdiagnosticat şi medicii curanţi pot să nu fie conştienţi de asociere (7).

    În concluzie, atitudinea terapeutică în faţa unui angioedem cu apariţie bruscă, indiferent de localizarea acestuia, trebuie să includă o anamneză amănunţită în ceea ce priveşte tratamentul medicamentos pe care îl urmează pacientul, cu retragerea imediată a inhibitorului enzimei de conversie a angiotensinei în cazul în care acesta este prezent în schema terapeutică.

 

---

 

Bibliografie
1. Adebayo PB, Alebiosu OC. ACE-I induced angioedema: a case report and review of literature. Cases J. 2009 Jul 27;2:7181
2. Gherasim L (ed.). Medicina Internă. Ed. Medicală. Bucureşti, 2000. pp 861-865.
3. Cristea AN (ed.). Tratat de Farmacologie. Ed. Medicală. Bucureşti, 2005. pp 448-449
4. Adkinson NF, Busse WW, Bochner BS, Holgate ST, Simons FER, Lemanske RF (eds.). Middleton’s Allergy: Principles and Practice, 7th Edition. Mosby-Elsevier. London, 2009. pp 359, 1065
5. Campbell T, Peckler B, Hackstadt RD, Payor A. ACE Inhibitor-Induced Angioedema of the Bowel. Case Report Med. 2010;2010:690695
6. Bas M, Hoffmann TK, Tiemann B, Dao VT, Bantis C, Balz V, Schultz-Coulon HJ, Stark T, Schuler P, Greve J, Ivens K, Bier H, Kojda G. Potential genetic risk factors in angiotensin-converting enzyme-inhibitorinduced angio-oedema. Br J Clin Pharmacol. 2010 Feb;69(2):179-86
7. Peltekis G, Palaskas D, Samanidou M, Fragakis A, Alexopoulos K, Kotsani A, Vogiatzis I, Kyrmizakis E. Severe migratory Angioedema due to ACE inhibitors use. Hippokratia. 2009 Apr;13(2):122-4
8. Sánchez-Borges M, González-Aveledo LA. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angioedema. Allergy Asthma Immunol Res. 2010 Jul;2(3):195-8
9. Kampitak T. Recurrent severe angioedema associated with imidapril and diclofenac. Allergol Int. 2008 Dec;57(4):441-3
10. Decloedt E, Freercks R, Maartens G. Cerebral angioedema associated with enalapril. Br J Clin Pharmacol. 2009 Aug;68(2):271-3
11. McCabe J, Stork C, Mailloux D, Su M. Penile angioedema associated with the use of angiotensinconverting-enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers. Am J Health Syst Pharm. 2008 Mar 1;65(5):420-1
12. Cupido C, Rayner B. Life-threatening angio-oedema and death associated with the ACE inhibitor enalapril. S Afr Med J. 2007 Apr;97(4):244-5
13. Miller DR, Oliveria SA, Berlowitz DR, Fincke BG, Stang P, Lillienfeld DE. Angioedema incidence in US veterans initiating angiotensin-converting enzyme inhibitors. Hypertension. 2008 Jun;51(6):1624-30
14. Banerji A, Sheffer AL. The spectrum of chronic angioedema. Allergy Asthma Proc. 2009 Jan-Feb;30(1):11-6
15. Weber MA, Messerli FH. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angioedema: estimating the risk.
Hypertension. 2008 Jun;51(6):1465-7
16. Kostis JB, Kim HJ, Rusnak J, Casale T, Kaplan A, Corren J, Levy E. Incidence and characteristics of angioedema associated with enalapril. Arch Intern Med. 2005 Jul 25;165(14):1637-42
17. Alencar RC, Cobas RA, Gomes MB. Allergic reaction related to ramipril use: a case report. Diabetol Metab Syndr. 2010 Jan 20;2:4
18. Gulec M, Caliskaner Z, Tunca Y, Ozturk S, Bozoglu E, Gul D, Erel F, Kartal O, Karaayvaz M. The role of ace gene polymorphism in the development of angioedema secondary to angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers. Allergol Immunopathol (Madr). 2008 May-Jun;36(3):134-40