Date
epidemiologice recente atrag atenția că în Europa se găsesc 15 milioane de
pacienți infectați cronic cu virus hepatic C (VHC), față de 4 milioane în SUA.
În total, sunt 170 de milioane de pacienți serologic VHC pozitivi în întreaga
lume. Infecția VHC are caracter clinic evolutiv tăcut. Netratată la timp,
conduce la complicații severe frecvente. Costurile biologice și sociale ale
infecției VHC sunt ridicate peste resursele bugetare ale majorității țărilor
bine dezvoltate economic. Experții europeni reuniți recent la Bruxelles
apreciază, pe baza proiecției matematice Makarov aplicată la nivelul pacienților
cu infecție cronică VHC netratați, că pentru aceștia, în următorii 15–25 de
ani, riscul hepatitei cronice (HC) este de 42%, iar al cancerului hepatic (CCH)
de 23% (Poynard T, 1997; Hiroshima N, 1996). În prezent, în întreaga lume,
infecția cronică VHC a devenit principala cauză de cancer și transplant
hepatic, iar împreună cu infecția VHB ocupă locul zece printre cauzele generale
de deces.
Încurajați
de apariția unor noi molecule anti-VHC (antivirale cu acțiune directă – DAA) cu
eficacitate terapeutică ridicată, cu rata răspunsurilor virusologice stabile
(RVS) de 98–100%, un grup de experți europeni a lansat recent la Bruxelles (18
februarie, 2016) platforma de luptă împotriva infecției, sugestiv intitulată
„Începutul sfârșitului infecției VHC“. Platforma își propune unificarea
eforturilor de luptă anti-VHC la nivel european, unul dintre cele cinci puncte
ale manifestului făcând apel la informarea și avertizarea continuă a populației
și decidenților politici asupra riscurilor VHC și beneficiilor eradicării infecției.
VHC
este unul dintre numeroasele virusuri față de care încă nu dispunem de un
vaccin eficient, scria M. Pawlotsky în 1995. Rata ridicată a replicării și a
mutațiilor spontane VHC generează în jurul tulpinii matcă o familie numeroasă
de cvasispecii care împiedică prepararea unui vaccin care să țintească întreaga
familie de antigene sau numitorul lor comun. Soluția eradicării infecției VHC a
venit însă din altă parte. În ultimii ani, noi molecule cu acțiune directă
anti-VHC au înlocuit treptat biterapia clasică cu doi produși, astfel încât
rata RVS a crescut în mod remarcabil de la 40-50% în cazul asocierii PegIFN –
ribavirină la 70–80% în cazul triplei terapii cu inhibitori de protează de
primă generație (PegIFN – ribavirină – boceprevir sau telaprevir) și la 96–98%
în cazul triplei terapii cu generația a II-a de inhibitori de protează și
polimerază (Poynard, T. 2002; Manns, M. 2002; Zeuzem, S., 2003; McHutchinson,
J. 2008; Sulkowsky M.).
Inițial,
obiectivul principal urmărit al terapiei anti-VHC a fost acela de a găsi produși
antivirali cu acțiune directă cât mai ridicată, risc de apariție a rezistenței
scăzut, efecte secundare reduse, activitate pangenomică extinsă pe toate cele șase
genotipuri și durata tratamentului scăzută, sub trei luni. Un mare număr de molecule
DAA singure sau în combinație de două-trei sau patru îndeplinesc în prezent
aceste condiții. S-a pierdut însă din vedere un aspect important: costurile
tratamentului. În plus, încă nu știm în ce măsură eradicarea infecției VHC este
urmată de regresia semnificativă a fibrozei hepatice și, în consecință, de
îmbunătățirea calității vieții și de reducerea mortalității pacienților.
Lipsesc date privind impactul terapiei anti-VHC pe termen lung și pe un număr
suficient de mare de pacienți tratați cu molecule DAA, date despre regresia
cirozei hepatice și prevenirea cancerului hepatic.
Date
recente demonstrează un grad redus de regresie a fibrozei hepatice în urma
biterapiei Peg-IFN – ribavirină și menținerea riscului apariției CCH la pacienții
cu fibroză reziduală la 13 ani de la RVS. Recent, a fost publicat un studiu
prospectiv (Poynard T, 2013) efectuat pe 933 de pacienți cu infecție cronică
VHC și cel puțin două determinări ale gradului fibrozei hepatice, dintre care
171 (18%) cu RVS, 424 (45%) nonresponderi și 338 (38%) netratați. 59% din
subiecți au fost bărbați, vârsta medie a fost de 49 de ani, 62% au avut
genotipul 1, iar perioada medie de urmărire a fost de 6,3 ani. În acest studiu,
autorii constată regresia fibrozei la 48% din pacienții cu RVS, 23% dintre
nonresponderi și 45% din pacienții netratați. Analiza multivariată a demonstrat
că RVS este singura variabilă asociată statistic cu regresia fibrozei
indiferent de sex, vârstă, IMC, diverși factori metabolici și nivelul inițial
al fibrozei. Progresia fibrozei sau a cirozei a fost observată la 25% din
pacienții cu RVS, iar apariția de novo a cirozei s-a constatat în 12%
din cazurile cu RVS. În acest fel, regresia netă a fibrozei a fost de
numai 5,3% din cazurile tratate cu
biterapie. Rata supraviețuirii la 10 ani în grupul pacienților cu RVS a fost de
98,7%, 95,2% la nonresponderi și 96,2% la pacienții netratați. CCH s-a
identificat în patru cazuri cu ciroza și RVS, chiar dacă în două dintre aceste
cazuri fibroza a regresat de la F4 la F2. Aceste date sugerează că eradicarea
infecției VHC este o condiție necesară, dar insuficientă pentru regresia
fibrozei și prevenirea CH și a CCH.
Începerea
tratamentului anti-VHC mai devreme, atunci când gradul fibrozei hepatice este
încă redus, ar putea oferi rezultate cost-eficiență mai bune decât cele
actuale, dacă luăm în calcul reversia fibrozei hepatice. Modelele
farmaco-economice viitoare vor trebui să ia în calcul varianta mai profitabilă
a depistării și tratării precoce a infecției VHC, atunci când fibroza hepatică
încă nu are caracter extins, iar ciroza hepatică nu s-a constituit (F4).
Raportul cost-eficiență poate fi îmbunătățit fie prin reducerea costurilor
actuale cu cel puțin o treime (Zhang C, 2015), fie prin screeningul,
depistarea și tratarea precoce a infecției VHC, mai înainte ca fibroza hepatică
să devină extinsă F4 și practic ireversibilă, sau după debutul oncogenezei
hepatice (Poynard Th, 2014).
Dinamica
fibrozei hepatice, complexă și incomplet cunoscută în prezent, are un punct față
de care reversia fibrozei hepatice devine improbabilă și costisitoare, chiar
dacă VHC a fost eradicat. Relația VHC–fibroza hepatică, precum și impactul
eliminării VHC asupra fibrozei hepatice trebuie reconsiderate și optimizate în
mod realist, iar unele exagerări trebuie temperate. VHC are potențial
fibrogenic și oncogen ridicat, exercitat exclusiv indirect prin intermediul
citokinelor profibrogenetice și pro-proliferative. Spre deosebire de relația
genotip VHC – steatoză, genotipul VHC G3 fiind puternic asociat steatozei
hepatice, încă nu deținem dovezi asupra potențialului fibrogenic sau oncogenic
diferit al genotipurilor VHC. Un mare număr de factori genetici și de mediu
interacționează complex prin intermediul citokinelor profibrogenetice în
sinteza colagenului de către celulele stelate. În același timp, sunt activați și
factorii care opresc fibrogeneza și stimulează resorbția colagenului.
Din
raportul acțiunii celor două mecanisme, rezultă un proces de reparație benefic
cu restitutio ad integrum sau dimpotrivă, defectiv, urmat de
dezorganizarea histologică a structurilor hepatice. Un rol important în cadrul
proceselor reparatorii tisulare îl joacă macrofagele implicate în fagocitoza
materialelor reziduale lezionale. În acest context, VHC are rol de factor
declanșator al fibrogenezei și/sau al oncogenezei hepatice, rezultantă finală
impredictibilă în prezent, fibroza și/sau carcinomul hepatic fiind dependente
de interacțiunea factorilor genetici și de mediu asociați. Cele două fenomene,
fibrogeneza și oncogeneza, evoluează independent, după cum s-a văzut în cazul
unor pacienți la care, după tratament, fibroza a regresat de la F4 la F2 fără a
preveni posibilitatea apariției CCH (Hiroshima N, 1996).
În
concluzie, datele actuale de care dispunem demonstrează eficiența excepțională
a noilor molecule anti-VHC (DAA) care au o rată RVS de 98–100 %. Nu dispunem
însă, deocamdată, de suficiente date despre impactul DAA asupra regresiei
fibrozei și cirozei hepatice și nici asupra prevenției CCH. Avem nevoie de
studii prospective pe un număr de pacienți suficient de mare statistic și pe o
durată de timp suficient de mare pentru a putea evalua efectul DAA asupra
regresiei fibrozei și al cirozei hepatice. În acest fel, vom putea măsura mai
bine raportul cost-eficiență al DAA pe termen lung. Apreciem deci că terapia
anti-VHC cu DAA reprezintă un progres incontestabil în tratarea infecției
cronice VHC și că în viitor costurile acestui tratament se vor reduce semnificativ,
îmbunătățind astfel accesibilitatea la tratament.