Vizarea limfocitului ca ţintă intermediară în imuno-oncologie și importanţa imunoterapiei în cancerul pulmonar sunt două dintre subiectele abordate la cea de-a cincea ediţie a Congresului Federaţiei Societăţilor Române de Cancer, desfășurat anul acesta la Sinaia.

Prima zi a fost destinată medicilor rezidenţi, care au fost încurajaţi să iniţieze propriile proiecte de cercetare, să colaboreze între ei, să analizeze statistic date clinice și să înveţe să caute dovezi solide pentru tratamentele pe care le vor administra, ca medici specialiști. Cele mai bune lucrări au fost premiate cu participări la cursuri sau congrese internaţionale ori cu cărţi de specialitate.

Dacă iniţial tumorile erau catalogate doar în funcţie de organul în care apăreau, odată cu perfecţionarea microscopului a intervenit diagnosticul histopatologic, care a orientat terapia. Următoarea etapă a fost cea a diagnosticului molecular, diferiţi receptori de la nivelul celulei fiind identificaţi și permiţând astfel individualizarea unor grupe distincte care răspund în mod diferit la un anumit tratament. Adiacent acestora, sunt tot mai frecvent determinate alterări la nivelul ADN-ului, realizându-se un profil genomic integrat pentru decizia terapeutică ţintită.

Pe lângă biopsia tisulară, există și posibilitatea determinării

ADN-ului circulant din plasmă, așa-numita „biopsie lichidă”. Această alternativă este folosită atunci când ţesutul tumoral este greu accesibil sau în situaţiile în care, după un răspuns iniţial la tratament, apare o reluare în evoluţia bolii.

Explicaţia poate fi găsită în apariţia unor noi celule tumorale mutante, care reușesc să supravieţuiască primului tratament și care apoi proliferează nestingherite. Pe lângă eficienţă, în cazul noilor terapii sunt urmărite și efectele adverse care au impact asupra calităţii vieţii.

Dacă unele tipuri de cancer, mai des întâlnite, devin familiare oncologilor de pretutindeni, pentru patologii rare cum sunt sarcoamele, prognosticul este direct influenţat de gradul de expertiză. În majoritatea ţărilor dezvoltate au fost create centre naţionale destinate tratării acestor pacienţi.

În momentul apariţiei suspiciunii unui astfel de diagnostic, pacienţii sunt adresaţi unor cadre supraspecializate, pentru a beneficia de tratamentul optim. Ritmul apariţiei de noi terapii și publicarea de dovezi solide pentru recomandări actualizate impun formarea continuă

Schimbare de paradigmă în imuno-oncologie

Unul dintre invitaţii de peste hotare a fost Jean-Pierre Armand, personalitate marcantă a oncologiei, care a activat ca președinte al Societăţii Franceze de Cancer și al Societăţii Europene de Oncologie Medicală (ESMO).

El a prezentat câteva aspecte legate de cercetările în imuno-oncologie, subliniind că în acest domeniu este de remarcat o schimbare de paradigmă, și anume modificarea ţintei terapeutice.

Dacă iniţial era ţintită direct celula tumorală, acum este vizat limfocitul ca ţintă intermediară (importanţa acestei abordări este evidentă, ţinând cont de acordarea premiului Nobel pentru Medicină acest an).

În încercarea de a spori eficienţa imunoterapicelor, este încercată administrarea concomitentă a două preparate, lucru care duce la creșterea efectelor adverse.

Ţinând cont de acest lucru și de istoricul utilizării de instilaţii intravezicale de BCG, s-a ivit astfel ideea administrării intratumorale, pornind de la premisa că eficienţa va fi crescută și efectele nedorite vor fi diminuate.

Apar însă piedici legate de fezabilitate (nu întotdeauna tumora este accesibilă injectării directe) și de acceptabilitate (tratarea unei singure tumori în cazul existenţei bolii diseminate).

S-a observat că rezultate superioare sunt obţinute în cazul folosirii combinate a mai multe tipuri de compuși, precum și administrarea concomitentă la nivel local și sistemic.

Soluţii terapeutice promiţătoare

Tot mai multe proiecte de cercetare încearcă folosirea efectului abscopal (involuţia tumorilor diseminate după tratarea uneia dintre ele), iar combinarea metodelor terapeutice este promiţătoare.

O parte din celulele tumorale sunt distruse (fie prin radioterapie, chimioterapie sistemică, onco-virusuri, imunoterapie intratumorală sau alte metode locale – ablaţie cu radiofrecvenţă, crioterapie), eliberând astfel antigene care sunt prelucrate de sistemul imunitar.

În consecinţă, vor fi produse limfocite specializate în distrugerea celulelor purtătoare ale acestor markeri de identificare. Dincolo de principiu, rămân de elucidat detalii importante: în cazul existenţei mai multor tumori, care să fie ţintită? În ce ordine să fie aplicate tratamentele? Când este mai eficient să se intervină?

Având în vedere că aceste tratamente în curs de evaluare sunt aplicate iniţial în cazuri avansate, dovedind de multe ori o eficienţă surprinzătoare, cu atât mai mult ne putem aștepta la rezultate bune dacă sunt aplicate în faze incipiente ale bolii.

Cu toate rezultatele încurajatoare, există și cazuri care prezintă hiperprogresie, respectiv o agravare accelerată a bolii, apărută după administrarea tratamentului. Eforturi suplimentare sunt îndreptate spre identificarea elementelor de predictibilitate a eficienţei noilor terapii, pentru ca fiecare pacient să beneficieze de cel mai potrivit tratament.

Un alt concept nou la care profesorul Armand a făcut referire este acela al viitoarei utilizări a imagisticii ca substitut pentru biopsie. Există speranţa ca imaginile obţinute să devină atât de fidele, încât să poată fi evaluat gradul infiltrării limfocitare a tumorilor, fiind astfel selectaţi pacienţii care vor avea beneficiul maxim de pe urma imunoterapiei.

Provocări terapeutice în oncologie

Importanţa imunoterapiei este în creștere, un exemplu fiind cancerul pulmonar. În cazurile cu expresie PD-L1 >50%, Pembrolizumabul ca monoterapie a devenit standardul de tratament, fiind și cel mai puţin toxică alternativă. Chiar și în cazurile cu expresie între 1% și 49%, acest preparat rămâne important, potenţat de administrarea chimioterapiei clasice.

Nu doar în cazul imunoterapiei se încearcă identificarea pacienţilor pentru care este indicată și rafinarea dozei administrate. Metodele terapeutice „clasice”, cum sunt chimioterapia și radioterapia, sunt și ele subiectul nuanţării. „One Size Fits All” nu mai este de mult un principiu de tratament.

Pentru cancerul de sân, biologia tumorală și analiza genetică pot pleda pentru dezescaladarea tratamentului fără a periclita prognosticul sau, dimpotrivă, pentru escaladarea lui, prin folosirea terapiei „dose dense”, cu susţinerea concomitentă a măduvei hematoformatoare.

Adaptarea tratamentelor la pacienţi

Tratamentul neoadjuvant este standard, iar răspunsul patologic complet este un excelent surogat pentru supravieţuire, în special la pacientele cu histologie HER+ sau triplu negativ. În cazul carcinoamelor lobulare, acest parametru nu este însă predictiv.

Analiza rezultatelor terapiei adjuvante în cazul pacientelor cu boală reziduală, în special în ganglionii limfatici, va ghida pe viitor adaptarea tratamentelor. Agenţi terapeutici noi, ca inhibitorii CDK 4/6, dubla blocadă HER 2, inhibitorii PARP în cazul pacientelor cu mutaţie BRCA prezentă și inhibitorii punctelor de control al limfocitelor T contribuie la îmbunătăţirea supravieţuirii.

Un alt tip de cancer frecvent, cel de prostată, ridică numeroase probleme, în ciuda prognosticului relativ bun per ansamblu. Unul dintre factorii problematici este faptul că pacienţii au în general o vârstă înaintată, asociată cu prezenţa comorbidităţilor. Există, de asemenea, cazuri care progresează în ciuda terapiei hormonale, la care pot răspunde foarte bine iniţial.

Acești pacienţi „rezistenţi la castrare” necesită schimbarea strategiei terapeutice. Oricare ar fi varianta aleasă, merită acordată o atenţie specială efectelor adverse, care variază în funcţie de preparat: taxanii prezintă risc de neutropenie febrilă și de diaree, iar Abiraterona este asociată cu risc de hipotasemie, hipertensiune, retenţie lichidiană și hepatotoxicitate, administrarea necesitând prudenţă în cazul pacienţilor cu patologie cardiovasculară și monitorizarea funcţiei hepatice. Enzalutamida, în schimb, crește riscul de astenie, tulburări de memorie, convulsii, bufeuri, puseuri hipertensive, precum și cel de cădere și, în consecinţă, de fractură.