Dosar

Neuropatia autonomă din diabetul zaharat

de Prof. dr. Mihaela SIMU, Dr. Elena Cecilia ROȘCA - mar. 10 2017

Mihaela Simu este profesor la UMF „Victor Babeș” Timișoara și conduce Secția neurologie II din Spitalul Clinic Județean de Urgență „Pius Brînzeu” Timișoara

Elena Cecilia Roșca este medic primar neurologie la Spitalul Clinic Județean de Urgență „Pius Brînzeu” Timișoara și șef de lucrări la UMF „Victor Babeș” Timișoara

Diabetul zaharat (DZ) este principala cauză de neuropatie periferică în țările dezvoltate. Neuropatia diabetică (ND) prezintă manifestări variate, care rezultă din afectarea nervilor periferici sau cranieni. Aceste complicații au început să fie studiate în urmă cu peste un secol, când au fost definite mai multe tipuri de neuropatie diabetică, printre care polineuropatia senzitiv-motorie, neuropatia diabetică proximală și neuropatia cu afectarea nervului median sau a nervului cubital (1–3). Încă din 1922, Kraus a clasificat neuropatia diabetică în polineuropatie și mononeuropatie, identificând subtipurile motor, senzitiv și cel cu afectare a nervilor cranieni (4). În prezent, ND este clasificată în neuropatii generalizate și neuropatii focale și multifocale (5). Polineuropatia senzitiv-motorie este cea mai frecventă dintre tipurile de neuropatii diabetice, însă mulți pacienți prezintă mai multe tipuri de afectare nervoasă fie concomitent, fie secvențial. În cadrul acesteia, sunt inevitabil afectate și fibre nervoase vegetative. În stadiile inițiale ale neuropatiei senzitiv-motorii, afectarea autonomă este subclinică, fiind prezentă la aproximativ un an de la diagnostic la majoritatea pacienților cu DZ tip 2 și după doi ani la cei cu DZ tip 1 (6).

Prevalența neuropatiei autonome diabetice (NAD) este estimată între 5,5 și 34,3% în diverse studii, în funcție de criteriile de diagnostic utilizate și de categoria de populație inclusă în studiu (7, 8). La majoritatea pacienților, afectarea este ușoară sau moderată, însă unii pot prezenta disfuncție vegetativă severă, care domină tabloul clinic (9). NAD este o afecțiune heterogenă, ce cuprinde tulburări cardiovasculare, gastrointestinale, genitourinare, neurovasculare, metabolice și pupilare (10).

Patogeneză

Au fost elaborate diverse ipoteze referitoare la etiopatogenia NAD, afectarea fibrelor nervoase fiind urmarea unor factori multipli, care includ disfuncția metabolică, insuficiența neurovasculară, mecanisme autoimune și deficitul de factor de creștere neurohormonal (9).

Hiperglicemia determină acumularea de sorbitol prin activarea căii poliol, cu lezarea directă a neuronilor și scăderea fluxului sanguin (11).Endoteliul vascular este lezat prin creșterea stresului oxidativ și producerea de oxid nitric în exces (12, 13). Mecanismul imun a fost documentat în diverse studii, mai multe tipuri de anticorpi fiind probabil implicați (14). De asemenea, reducerea cantității de NGF și deficitul de acizi grași esențiali determină scăderea fluxului sanguin neural și hipoxie (15, 16).

Alături de hiperglicemie, factorii de risc pentru apariția NAD sunt vârsta și durata bolii, hipertensiunea arterială și fumatul; datele referitoare la dislipidemie și consumul de alcool sunt contradictorii (17–19).

Manifestări clinice

Tulburările cardiovasculare au fost raportate la 17% din pacienții cu DZ 1 și 22% din cei cu DZ 2 (20). NAD determină tahicardie, intoleranță la efort, denervare cardiacă și hipotensiune ortostatică. Pacienții prezintă creșterea frecvenței cardiace prin afectarea nervului vag; aceasta poate fi urmată, în stadii avansate de boală, de bradicardie în urma disfuncției progresive a sistemului nervos simpatic. Alterarea variabilității frecvenței cardiace este unul dintre cei mai precoce indicatori ai suferinței sistemului nervos vegetativ, fiind constatată la majoritatea pacienților cu disfuncție cardiacă. De asemenea, pacienții pot prezenta scăderea fracției de ejecție, disfuncție sistolică și diastolică (21). Afectarea fibrelor simpatice și parasimpatice determină scăderea toleranței la efort. Prelungirea intervalului QT și dispersia QT (diferența între cel mai lung și cel mai scurt interval QT) sunt indici de alterare a balanței între inervația simpatică stânga-dreapta, apariția acestor modificări prezentând un risc crescut de aritmii și moarte subită (22, 23).

Pacienții cu DZ prezintă un risc crescut de boală coronariană, care poate fi silențioasă din cauza NAD. Astfel, rata mortalității prin infarct miocardic la pacienții cu NAD este crescută comparativ cu cea a bolnavilor fără DZ, posibil și din cauza apariției tardive a durerii ischemice, cu întârzierea recunoașterii simptomelor infarctului miocardic și, deci, a instituirii terapiei adecvate (24, 25).

Hipotensiunea ortostatică este urmarea lezării fibrelor vasomotorii simpatice și scăderii rezistenței vasculare. Pacienții cu hipotensiune ortostatică prezintă scăderea tensiunii arteriale sistolice cu mai mult de 30 mm Hg la ridicarea în ortostatism, posibil prin creșterea insuficientă a cantității de norepinefrină necesare la ridicarea din clinostatism. Ei pot acuza amețeală, senzație de slăbiciune, fatigabilitate și tulburări vizuale, însă mulți sunt asimptomatici.

Disfuncția cardiovasculară poate fi diagnosticată prin teste non-invazive, cum ar fi analiza spectrală a unei serii succesive de intervale R-R prin înregistrări de scurtă durată (șapte minute) sau de 24 de ore, cu studiul activității simpatice și vagale (26). Alte metode mai simple însă relativ sensibile pentru decelarea denervării cardiace precoce constau în aprecierea pe ECG a variabilității frecvenței cardiace în inspir sau la manevra Valsalva și la ridicarea în ortostatism și măsurarea modificărilor tensiunii arteriale la închiderea pumnului (27). Academia americană de neurologie recomandă pentru evaluarea pacienților cu neuropatie diabetică următoarele investigații: răspunsul cardiac la inspir profund (aprecierea funcțiilor cardiovagale), măsurarea intervalului R-R, evaluarea răspunsului cardiac la manevra Valsalva (evaluarea activității parasimpatice), testul mesei înclinate (evaluarea inervației simpatice cardiace și a funcțiilor vasomotorii) (28).

Tulburările gastrointestinale au fost raportate la până la 76% din pacienții cu DZ (29). Disfuncția esofagiană este în principal urmarea afectării nervului vag, acuzele pacienților constând în arsuri retrosternale și disfagie predominant pentru solide. Ea poate fi evidențiată prin tehnici radiologice, cea mai simplă fiind examinarea cu bariu.

Gastropareza este prezentă la aproximativ 50% din pacienții diabetici, fiind cauzată de disfuncția nervului vag și a neuronilor enterici intrinseci, cu alterarea motilității gastrointestinale. Se manifestă prin sațietate precoce, anorexie, greață, vărsături, dureri epigastrice. Prezența vărsăturilor cu alimente consumate cu 8–12 ore în urmă, în absența ocluziei, este patognomonică pentru gastropareză. Pacienții pot prezenta bezoar și tulburări de absorbție intestinală. Astfel, în cazul unui control glicemic deficitar și al episoadelor repetate de hipoglicemie postprandială, trebuie suspectată afectarea gastrică, întrucât aceasta determină un dezechilibru între absorbția glucozei și cantitatea de insulină administrată exogen. Gastropareza poate fi investigată prin metode scintigrafice.

Constipația este o acuză destul de frecventă la pacienții cu DZ, cea mai importantă complicație a ei fiind perforația intestinală. Diareea este cauzată de un cumul de factori, printre care scăderea motilității intestinale, scăderea absorbției intestinale de lichide, insuficiența pancreatică, anomaliile în metabolismul sărurilor biliare și proliferarea bacteriană. NAD determină diaree apoasă, mai frecvent nocturnă, care alternează cu perioade de constipație (9). Unii pacienți pot prezenta incontinență fecală.

Tulburările urogenitale afectează până la 87% din pacienții cu DZ, care prezintă disfuncție urinară prin afectarea sistemului nervos simpatic și parasimpatic și a nervilor spinali. Cistopatia diabetică include un spectru de simptome, de la hiperreactivitate vezicală la diminuarea contractilității musculaturii vezicale. Inițial, apare întârzierea inițierii reflexului de micțiune și o creștere a capacității de retenție a vezicii urinare. Afectarea fibrelor parasimpatice determină scăderea activității detrusorului, cu diminuarea jetului urinar, și golire incompletă a vezicii urinare, creșterea reziduului postmicțional, distensia vezicii și retenție de urină. Ulterior, prin denervarea sfincterelor intern și extern, apare incontinența urinară prin preaplin. Cistopatia diabetică crește riscul infecțiilor urinare. Ea poate fi diagnosticată prin cistoscopie și studii urodinamice, care documentează și cuantifică volumul rezidual urinar postmicțional (30).

Diabetul zaharat este una din principalele cauze de disfuncție erectilă, aceasta fiind raportată la până la 75% din bărbații cu DZ. Disfuncția erectilă este urmarea unor factori multipli, printre care afectarea fibrelor nervoase vegetative, boala vasculară, controlul inadecvat al glicemiei și deficitele nutriționale, tulburările endocrine, medicamentele și factorii psihogeni. NAD determină dereglarea mecanismelor colinergice, cu scăderea producției de oxid nitric la nivelul nervilor și endoteliului vascular. Asociat, există un răspuns endotelial scăzut la mediatorii vasodilatatori cum ar fi endotelina, o creștere a producției mediatorilor vasoconstrictori și scăderea concentrației de neurotransmițători vasodilatatori cum ar fi substanța P și polipeptidul vasoactiv intestinal (31, 32). Disfuncția erectilă poate fi diagnosticată prin diverse teste, inclusiv studii de tumescență peniană în timpul somnului REM. Ejacularea retrogradă apare prin afectarea fibrelor simpatice care coordonează închiderea simultană a sfincterului vezical intern și relaxarea sfincterului vezical extern.

Tulburările neurovasculare. Alterarea fluxului sanguin tegumentar este cauzată de insuficiența microvasculară, cu scăderea fluxului sanguin la nivelul capilarelor. Aceste modificări cauzează dermopatia diabetică, pacienții prezentând piele uscată, hiposudorație până la anhidroză și leziuni tegumentare. Leziunile pielii pot fi o poartă de intrare pentru microorganisme, cu apariția ulcerelor și a gangrenei.

Disfuncția sudomotorie se manifestă inițial prin hiposudorație termoreglatoare la nivelul distal al membrelor, care apoi se transformă în anhidroză și se extinde proximal odată cu agravarea neuropatiei. Ca fenomen compensator, apare sudorația excesivă la nivel proximal (extremitate cefalică și trunchi). Afectarea fibrelor nervoase care mediază sudorația poate fi decelată prin tehnici electrofiziologice care evaluează răspunsul tegumentar de tip simpatic, teste sudomotorii (test de sudorație termoreglatoare, testarea cantitativă a reflexului axonal sudomotor) și tehnici Doppler care evidențiază scăderea fluxului sanguin tegumentar (33).

La pacienții diabetici a fost observată apariția unei sudorații excesive la nivelul extremității cefalice, gâtului și trunchiului după consumul unor alimente („transpirație gustatorie”) cauzată probabil de regenerarea axonală aberantă din cadrul NAD (34).

Tulburările metabolice. Insuficiența autonomă asociată hipoglicemiei presupune o percepție deficitară a simptomelor hipoglicemiei, care induce la rândul său un deficit de autoreglare hormonală ca răspuns la hipoglicemie; apare astfel un cerc vicios în care hipoglicemia determină reducerea răspunsului mediat de epinefrină la scăderea glicemiei sanguine și un răspuns vegetativ diminuat, astfel încât pacientul nu mai prezintă simptome de hipoglicemie (35). Acest fenomen apare mai frecvent la pacienții cu hipoglicemie iatrogenă.

Afectarea pupilară. Neuropatia pupilară este considerată un semn precoce al NAD, fiind cauzată de afectarea fibrelor pre- și postganglionare simpatice și a fibrelor parasimpatice. Pacienții prezintă un reflex fotomotor lent, cu adaptare lentă la întuneric și diametru pupilar orizontal diminuat (36). Uneori, este prezent semnul Argyll-Robertson (non-sifilitic), cu dilatare deficitară a pupilei la substanțe antimuscarinice și sensibilitate crescută la simpatomimetice (37).

Tratament

Menținerea unui control adecvat al glicemiei este principala măsură de tratament al NAD. Pacienții cu disfuncție autonomă necesită în plus tratament simptomatic.

Bolnavii cu afectare cardiovasculară, diagnosticați în stadii precoce, ar putea beneficia de administrarea de acid alfa-lipoic, care ar putea încetini progresia simptomelor (38). Betablocantele cardioselective și inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei au demonstrat efecte benefice la pacienții cu NAD.

În hipotensiunea ortostatică trebuie inițial decelați factorii agravanți, cum ar fi unele medicamente. La mulți dintre pacienți, manevrele non-farmacologice (evitarea factorului declanșator, contramanevre fizice sau uzul de șosete elastice) sunt suficiente pentru a controla simptomele. De asemenea, o eficiență crescută s-a dovedit că au fludrocortizonul și midodrinul (39).

Pacienții cu gastropareză necesită o dietă adecvată, hipoglucidică, hipolipidică, cu patru-șase mese/zi și restricția alimentelor care conțin multe fibre, pentru prevenția formării bezoarului. Tratamentul medicamentos constă în administrarea de prokinetice și antiemetice (metoclopramid sau domperidon). Eritromicina și alte macrolide înrudite au efect prokinetic; eritromicina a fost utilizată intravenos în situații acute, cu gastropareză severă, iar administrarea orală în doze mici (4 x 50–100 mg/zi) s-a dovedit benefică pe termen lung (40).

Diareea și constipația se tratează cu aceeași medicație ca la pacienții non-diabetici.

Disfuncția urinară necesită investigații urologice pentru a stabili natura tulburării și conduita terapeutică adecvată. Pacienții cu vezică neurogenă pot practica manevra Crede (exercitarea unei presiuni asupra abdomenului inferior) la fiecare patru ore, pentru a goli vezica urinară. Pentru tratament medicamentos, se utilizează betanecolul (parasimpatomimetic) sau doxazosinul (alfa-1-blocant). De asemenea, unii pacienți beneficiază de autocateterizare intermitentă. În incontinența urinară se recomandă reducerea greutății corporale, exerciții pentru întărirea musculaturii pelvine (Kegel), administrarea de imipramină (30).

Pentru disfuncția erectilă sunt indicate sildenafilul, tadalafilul și vardenafilul (41). Alte opțiuni terapeutice includ injectarea de substanțe vasoactive în corpul cavernos (papaverină, fentolamină, prostaglandină E), administrarea transuretrală de agenți vasoactivi sau utilizarea de metode mecanice (dispozitiv cu vacuum, inele constrictoare), implant penian (42).

Hiperhidroza poate fi tratată cu anticolinergice ca trihexifenidil, propantelină, scopolamină, însă uzul lor este limitat din cauza efectelor adverse.

Notă autor:

Bibliografie

1. Auche M. Des alterations des nerfs périphériques. Arch med Exp anat Pathol. 1890;2:635

2. Leyden E. Entzundung der peripheren Nerven. Deut Militar Zeitsch. 1887;17:49

3. Pryce TD. On diabetic neuritis with clinical and pathological description of three cases of diabetic pseudo-tabes. Brain. 1893;16:416

4. Kraus WM. Involvement of peripheral neurons in diabetes mellitus. Arch Neurol Psychiatry. 1922;7:202

5. Tesfaye S et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care. 2010 Oct;33(10):2285-93

6. Pfeifer MA et al. Autonomic neural dysfunction in recently diagnosed diabetic subjects. Diabetes Care. 1984 Sep-Oct;7(5):447-53

7. Dyck PJ et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology. 1993 Apr;43(4):817-24

8. Ziegler D et al. The epidemiology of diabetic neuropathy. Diabetic Cardiovascular Autonomic Neuropathy Multicenter Study Group. J Diabetes Complications. 1992 Jan-Mar;6(1):49-57

9. Vinik AI et al. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care. 2003 May;26(5):1553-79

10. Verrotti A et al. Autonomic neuropathy in diabetes mellitus. Front Endocrinol (Lausanne). 2014 Dec 1;5:205

11. Greene DA et al. Are disturbances of sorbitol, phosphoinositide, and Na+-K+-ATPase regulation involved in pathogenesis of diabetic neuropathy? Diabetes. 1988 Jun;37(6):688-93

12. Cameron NE, Cotter MA. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabetes. 1997 Sep;46 Suppl 2:S31-7

13. Hoeldtke RD et al. Nitrosative stress, uric Acid, and peripheral nerve function in early type 1 diabetes. Diabetes. 2002 Sep;51(9):2817-25

14. Ejskjaer NT et al. Autoimmunity in diabetic autonomic neuropathy: does the immune system get on your nerves? Diabet Med. 1998 Sep;15(9):723-9

15. Apfel SC et al. Nerve growth factor administration protects against experimental diabetic sensory neuropathy. Brain Res. 1994 Jan 14;634(1):7-12

16. Horrobin DF. Essential fatty acids in the management of impaired nerve function in diabetes. Diabetes. 1997 Sep;46 Suppl 2:S90-3

17. Dyck PJ et al. Risk factors for severity of diabetic polyneuropathy: intensive longitudinal assessment of the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort. Diabetes Care. 1999 Sep;22(9):1479-86

18. Tesfaye S et al. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycaemic control and potential risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia. 1996 Nov;39(11):1377-84

19. Forrest KY et al. Hypertension as a risk factor for diabetic neuropathy: a prospective study. Diabetes. 1997 Apr;46(4):665-70

20. Ziegler D et al. Prevalence and clinical correlates of cardiovascular autonomic and peripheral diabetic neuropathy in patients attending diabetes centers. The Diacan Multicenter Study Group. Diabete Metab. 1993;19(1 Pt 2):143-51

21. Kahn JK et al. Decreased exercise heart rate and blood pressure response in diabetic subjects with cardiac autonomic neuropathy. Diabetes Care. 1986 Jul-Aug;9(4):389-94

22. Ewing DJ et al. Autonomic neuropathy, QT interval lengthening, and unexpected deaths in male diabetic patients. Diabetologia. 1991 Mar;34(3):182-5

23. Karayannis G et al. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: Clinical implications. Expert review of cardiovascular therapy. 2012;10:747-765

24. Valensi P et al. Predictive value of cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients with or without silent myocardial ischemia. Diabetes Care. 2001 Feb;24(2):339-43

25. Prevalence of unrecognized silent myocardial ischemia and its association with atherosclerotic risk factors in noninsulin-dependent diabetes mellitus. Milan Study on Atherosclerosis and Diabetes (MiSAD) Group. Am J Cardiol. 1997
Jan 15;79(2):134-9

26. Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Circulation. 1996 Mar 1;93(5):1043-65

27. Ewing DJ et al. The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes. Diabetes Care. 1985 Sep-Oct;8(5):491-8

28. England JD et al. Practice Parameter: evaluation of distal symmetric polyneuropathy: role of autonomic testing, nerve biopsy, and skin biopsy (an evidence-based review). Report of the American Academy of Neurology, American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology. 2009 Jan 13;72(2):177-84

29. Maleki D et al. Gastrointestinal tract symptoms among persons with diabetes mellitus in the community. Arch Intern Med. 2000 Oct 9;160(18):2808-16

30. Golbidi S, Laher I. Bladder dysfunction in diabetes mellitus. Front Pharmacol. 2010 Nov 16;1:136

31. Toda N et al. Nitric oxide and penile erectile function. Pharmacol Ther. 2005 May;106(2):233-66

32. Richardson D, Vinik A. Etiology and treatment of erectile failure in diabetes mellitus. Curr Diab Rep. 2002 Dec;2(6):501-9

33. Wigington G et al. Skin blood flow in diabetic dermopathy. Arch Dermatol.
2004 Oct;140(10):1248-50

34. Shaw JE et al. Gustatory sweating in diabetes mellitus. Diabet Med. 1996 Dec;13(12):1033-7

35. Cryer PE. Hypoglycemia-associated autonomic failure in diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001 Dec;281(6):E1115-21

36. Pittasch D et al. Pupil signs of sympathetic autonomic neuropathy in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2002 Sep;25(9):1545-50

37. Alio J et al. Pupil responsiveness in diabetes mellitus. Ann Ophthalmol. 1989 Apr;21(4):132-7

38. Vallianou N et al. Alpha-lipoic Acid and diabetic neuropathy. Rev Diabet Stud. 2009 Winter;6(4):230-6

39. Oldenburg O et al. Treatment of orthostatic hypotension. Curr Opin Pharmacol. 2002 Dec;2(6):740-7

40. Dhir R, Richter JE. Erythromycin in the short- and long-term control of dyspepsia symptoms in patients with gastroparesis. J Clin Gastroenterol. 2004 Mar;38(3):237-42

41. Basu A, Ryder RE. New treatment options for erectile dysfunction in patients with diabetes mellitus. Drugs. 2004;64(23):2667-88

42. Penson DF, Wessells H. Erectile dysfunction in diabetic patients. Diabetes Spectrum 2004;17 (4): 225-230

43. Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation. 2007 Jan 23;115(3):387-97

44. Vinik AI et al. Diabetic neuropathy. Endocrinol Metab Clin North Am. 2013 Dec;42(4):747-87

Din Programul Naţional FIV 2024 a rămas doar o speranţă

Capcană pentru mulţi adolescenţi, țigara electronică

Natura este cea mai mare farmacie

Următorul pas în tratamentul personalizat: radiomica și radiogenomica

Importanţa microbiomului cutanat

Menopauza, dincolo de tabu și teama de controlul ginecologic

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

Tipărit + digital – 249 de lei
Digital – 169 lei

Abonare (digital) Abonare (print+digital)

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Neuropatia autonomă din diabetul zaharat

Din aceeași categorie