III. Ictere în etapa hepatică a
metabolismului bilirubinei
Se
referă la: captarea bilirubinei în hepatocit; transportul în hepatocit;
conjugarea bilirubinei; excreţia bilirubinei.
1. Captarea bilirubinei în hepatocit.
Aceasta se face prin trecerea liberă a complexului albumină–bilirubină în spaţiul
Disse; apoi, după disocierea de albumină, bilirubina trece în hepatocit, proces
perturbat în icterul Gilbert sau de unele substanţe precum novobiocina.
2. Transportul în hepatocit se face cu
fixarea în citoplasmă a bilirubinei directe de proteine termolabile:
ligandinele Y şi Z.
3. Conjugarea bilirubinei. La nivelul
hepatocitului, bilirubina este conjugată în proporţie de 80% cu un derivat al
metabolismului glucidic, acidul glucuronic, sub acţiunea enzimei UDP –
glucuronil-transferaza, sub forma complexului diglucuronil-bilirubină. Fracţiunile
microzomiale ale organitelor intracelulare intervin în această etapă. Numai 10%
din bilirubină este conjugată cu sulfaţi, iar restul este conjugat cu diverse
glucide.
În
această etapă hepatică, icterele sunt cauzate fie de absenţa
glucuronil-transferazei, fie de tulburarea de captare a acestei enzime (tabelul 3). La om este descrisă boala
familială cu icter tip Crigler-Najjar, boala Gilbert, icterul fiziologic al
nou-născutului.Principalele
forme de tulburărilor ereditare ale metabolismului şi transportul bilirubinei
sunt redate în tabelul 4. (1)
Sindromul Crigler-Najjar este o tulburare rară,
autozomal recesivă, a metabolismului bilirubinei. Se disting două forme: tip I şi
tip II, după severitatea bolii. Este cauzat de mutaţia genelor codante pentru
subunităţile de uridin-difosfat-glicozil-transferaza. Gravitatea depinde de
mutaţii şi riscul leziunilor cerebrale în relaţie cu encefalopatia bilirubinică.
În tipul I, absenţa activităţii enzimatice duce la apariţia rapidă după naştere
a icterului asociat cu encefalopatia bilirubinică şi deces în absenţa
tratamentului hepatic. Tipul II este o formă mult mai uşoară datorită concentraţiei
serice scăzute de bilirubină şi absenţei manifestărilor neurologice. Pacienţii
cu s. Crigler-Najjar tip II răspund favorabil la tratamentul cu fenobarbital,
ce poate reduce nivelul seric al bilirubinei cu aproximativ 25% (2).
Fototerapia poate preveni icterul nuclear (1).
Sindromul Gilbert este o formă benignă şi frecventă, cu bilirubinemie 6
mg/mL. Este transmis autozomal recesiv, cauzat de prezenţa la homozigot a unei
mutaţii a genei promotoare a uridin-difosfat-glicozil-transferazei. Fenotipul
survine dacă la factorul genetic şi infecţie se asociază medicamente inductoare
sau alcool. Diagnosticul este evocat de prezenţa icterului cu bilirubină
neconjugată, fără hemoliză şi cu teste
hepatice normale.
Icterul fiziologic al nou-născutului este cauzat de întârzierea
maturizării sistemului de conjugare a bilirubinei. Incompatibilitatea
feto-maternală produce hemoliză, ce duce la un exces de bilirubină. Sindromul
Lucey-Driscoll este o formă de hiperbilirubinemie familială neonatală
tranzitorie (15).
Icterele prin tulburări ale captării
glucuronoconjugării pot fi produse de
diverse medicamente, ca steroizii, novobiocina sau unele substanţe opacifiante
ale arborelui biliar.
4. Excreţia bilirubinei. Eliberarea
bilirubinei conjugate din hepatocit se realizează prin mecanisme diferite de
cele ale sărurilor biliare. În eliberarea bilirubinei intervin: aparatul Golgi,
lizozomii, travaliul metabolic. La aceasta se adaugă şi perturbarea eliberării
hepatice a altor substanţe, cum sunt cele de opacifiere a căilor biliare sau
BSP. Icterele prin creşterea bilirubinei conjugate, în etapa hepatică, sunt
cele ereditare – Dubin-Johnson, Rotor –, icterele cauzate de medicamente şi de
obstacole mecanice pe căile biliare extrahepatice.
Icterele
ereditare Dubin-Johnson şi
Rotor sunt boli autozomale şi se
asociază cu aspecte clinice benigne; pot fi diferenţiate biochimic şi
histologic. În sindromul Dubin-Johnson, caracterizat prin creşterea bilirubinei
conjugate, există un deficit molecular membranar, legat de transportorul
anionic organic MRP2. Ficatul este normal, cu excepţia prezenţei dense a
pigmentului în lizozomi. Sindromul Rotor
este autozomal recesiv, cu hiperbilirubinemie conjugată. La aceşti pacienţi se
identifică creşterea coprofirinei urinare I la peste 65%. Ficatul pare
normal. În
ambele sindroame, funcţia hepatică globală nu este alterată, dar nivelul seric
al bilirubinei este ridicat, fără a interesa şi alte teste biochimice hepatice.
Icterele survenite în bolile hepatice şi
asociate perturbării metabolismului bilirubinei se asociază cu anomalii ale
altor teste biochimice hepatice. Alterarea funcţiei hepatocelulare poate fi
rezultatul unor boli hepatice acute sau cronice. Dintre bolile cu alterarea
acută a funcţiei hepatocelulare amintim hepatitele virale, expunerea la
hepatotoxine, ischemia hepatică şi unele tulburări metabolice.
Hepatitele
virale debutează prin anorexie,
fatigabiliate, mialgii, disconfort în epigastru sau hipocondrul drept, înainte
de apariţia icterului. Virusurile hepatitice A şi E se transmit enteral.
Hepatita A are o incubaţie de 15–30 de zile, o mortalitate prin hepatită
fulminantă de 0,1–2%. Incidenţa anuală este de trei ori mai ridicată la copiii
sub 15 ani. Endemicitatea hepatitei A este crescută în ţările puţin dezvoltate şi
foarte scăzută în ţările scandinave. Prevenirea bolii presupune măsuri
personale, ca igiena mâinilor, şi măsuri colective, ca vaccinarea. Este o boală
cu declarare obligatorie. Hepatita E are o repartiţie geografică eterogenă. Se
transmite pe cale hidrică, alimentară şi excepţional prin transfuzii organice.
Are o incubaţie de 3–8 săptămâni, cu o medie de 40 de zile. Se poate complica, în
1–2%, cu forme fulminante. Diagnosticul necesită identificarea anticorpilor
specifici.
Virusurile hepatitice B, C şi D se transmit
parenteral, iar boala se poate croniciza. Hepatita C evoluează spre cronicizare
în 25–33% din cazuri. Hepatita B evoluează cu forma fulminantă în 1% din
cazuri, sau riscă evoluţia la cronicizare spre ciroză şi carcinom hepatocelular
(16). Diagnosticul fiecărei forme necesită teste serologice (17).
Leziuni hepatocelulare pot produce unele medicamente, mai ales în cantităţi mari, cum este acetaminofenul. Hepatita
alcoolică poate produce icter la dependenţii de alcool, mai ales la cei cu
hepatomegalie şi febrili.
