Ficatul gras nonalcoolic (nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD) se definește prin acumularea excesivă de trigliceride în celulele hepatice (>5% din greutatea ficatului sau >5% din numărul hepatocitelor), cuantificată histologic sau imagistic (spectroscopie magnetică nucleară), în absenţa cauzelor secundare de steatoză: consum semnificativ de băuturi alcoolice (>30 g/zi/bărbaţi și >20 g/zi/femei), medicaţie steatogenică sau boli ereditare genetice (1).

Acest termen cuprinde cel puţin două afecţiuni distincte patologic și cu prognostic diferit: steatoza simplă și steatohepatita. Steatoza simplă (NAFL) se caracterizează prin infiltraţia grasă a hepatocitelor în lipsa inflamaţiei hepatice, în general fără potenţial evolutiv. Spre deosebire de aceasta, steatohepatita nonalcoolică (NASH) este definită de prezenţa inflamaţiei hepatice și a leziunilor hepatocitare (balonizare și apoptoză), alături de steatoza hepatocitelor. Această formă se însoţește de fibroză hepatică și poate evolua spre ciroză.

Epidemiologie

Studiile populaţionale au arătat că NAFLD este mai frecventă la sexul masculin, comparativ cu cel feminin (de două ori). O menţiune specială o reprezintă creșterea prevalenţei acestei afecţiuni în populaţia pediatrică, estimându-se o rată de 3% în rândul copiilor și de 20-30% în cazul copiilor cu obezitate (2-4). Există puţine date legate de incidenţa NAFLD. Pe baza modificărilor enzimelor hepatice și a modificărilor ecografice, incidenţa NAFLD variază de la 28‰ la 52‰/an (5). Există multe condiţii asociate cu încărcarea grasă a ficatului sau cu leziuni de steatohepatită în absenţa consumului de băuturi alcoolice. Acestea sunt prezentate în tabelul nr. 1.

NAFLD în grupele cu risc crescut

Există o relaţie bidirecţională între NAFLD și componentele sindromului metabolic: obezitate, diabet zaharat de tip 2, hipertensiune arterială (HTA) și dislipidemie. Astfel, trăsăturile sindromului metabolic sunt frecvent întâlnite la pacienţii cu NAFLD și, în același timp, prezenţa sindromului metabolic reprezintă un risc crescut (de 4-11 ori) pentru dezvoltarea ficatului gras. Se consideră că steatoza este manifestarea hepatică a sindromului metabolic. Pacienţii cu ficat gras și sindrom metabolic au un risc de trei ori mai mare pentru steatohepatită comparativ cu cei cu steatoză fără sindrom metabolic.
Obezitatea (creșterea indicelui de masă corporală), mai ales cea viscerală, este cel mai documentat factor de risc al NAFLD. Pacienţii obezi cu IMC de 30 kg/m2 au un risc de cinci ori mai mare pentru dezvoltarea ficatului gras. Mai important este însă faptul că frecvenţa NASH este proporţională cu greutatea corporală; dacă prevalenţa sa la populaţia slabă este de 3%, aceasta crește la 19% la obezi, iar în cazul celor cu obezitate morbidă, la 50%. De asemenea, ficatul gras este mai frecvent la indivizii cu obezitate viscerală (dispoziţia abdominală a grăsimii), chiar dacă IMC este scăzut (6).
Prevalenţa NAFLD este crescută și în diabetul zaharat de tip 2 (50%), în timp ce prevalenţa diabetului de tip 2 la pacienţii cu NAFLD variază între 10% și 75%.
O menţiune specială este faptul că incidenţa steatohepatitei este crescută la pacienţii diabetici; 20% din aceștia prezintă fibroză semnificativă și ciroză (7).
Pacienţii cu hiperlipidemie au o prevalenţă a ficatului gras de 50%, riscul fiind crescut la cei cu hipertrigliceridemie și dislipidemie mixtă. În concordanţă cu trăsăturile sindromului metabolic, pacienţii cu ficat gras nonalcoolic au valori scăzute ale HDL colesterolului (8).

Patogeneză

NAFLD este considerată o afecţiune metabolică determinată de interacţiunea dintre factorii genetici, hormonali și nutriţionali, fiind recunoscuţi în special ca fiind implicaţi stresul oxidativ, inflamaţia, lipotoxicitatea și peroxidarea, precum și disfuncţia mitocodrială (9).

Factorii hormonali

Dintre toţi factorii fiziopatologici implicaţi, rolul major îl are rezistenţa la insulină, rol descris pentru prima dată în anul 1999 de către o echipă multidisciplinară de cercetători (10). În mod normal, insulina acţionează pe diverse ţesuturi metabolice, inclusiv ţesutul adipos, pentru a promova esterificarea acizilor grași și depozitarea acestora în picături lipidice, inhibând lipoliza. În boala ficatului gras nonalcoolic, dezvoltarea rezistenţei la insulină se traduce prin: 1. amplificarea lipolizei adipocitelor cu creșterea secundară a cantităţii de acizi grași liberi circulanţi și transportul acestora către ficat; 2. scăderea depozitelor hepatice de glicogen și 3. creșterea gluconeogenezei. Cel mai probabil, ca răspuns al rezistenţei la insulină se dezvoltă hiperinsulinemia, ce va crește lipogeneza hepatică de novo. Efectul principal este reprezentat de creșterea cantităţii intrahepatice de lipide și accentuarea secreţiei de trigliceride sub formă de lipoproteine cu densitate foarte joasă (VLDL). În NAFLD intervin și alţi hormoni intestinali și adipokine implicate în metabolismul lipidic și glucidic și, de asemenea, hormonii ce reglează apetitul și saţietatea: peptidul glucagon-like insulinotropic 1 (GLP1), grelina, selenoproteina P, leptina, adiponectina și irisina (miokina) (11).

Factorii nutriţionali și disbioza intestinală

Dieta bogată în grăsimi saturate și carbohidraţi și săracă în fibre a fost asociată cu riscul acestei afecţiuni (12). Dovezi puternice sugerează că dietele bogate în sucroză și fructoză sunt steatogenice, probabil prin favorizarea disbiozei intestinale (13). S-a demonstrat că pacienţii cu steatohepatită nonalcoolică prezintă tulburări ale permeabilităţii celulelor epiteliale, prin care bacteriile intestinale ajung în circulaţia sistemică și eliberează citokine proinflamatorii care promovează steatoza hepatică și inflamaţia (14).

Factorii genetici

Cele mai recente și relevante dovezi ale contribuţiei genetice în boala ficatului gras nonalcoolic au fost aduse de Markkonen et. colab, care au arătat, în cazul gemenilor monozigoţi, că steatoza hepatică și valoarea ALT variază independent de gradul obezităţii și al consumului de alcool (15). De-a lungul timpului au fost descrise diferite modificări genetice asociate cu NAFLD, cea mai studiată și raportată asociere fiind gena PNPLA3 (patatin-like phospholipase domain-containing 3) (16). Prezenţa acestei gene a fost asociată cu creșterea riscului și a severităţii bolii ficatului gras nonalcoolic atât la adulţi, cât și la copii.

Diagnostic

Clinic
Pacienţii cu NAFLD sunt, de obicei, asimptomatici; dacă prezintă simptome, acestea sunt nespecifice (disconfort în hipocondrul drept și fatigabilitate). Examenul clinic poate pune în evidenţă hepatomegalie. Pot fi prezente trăsăturile clinice ale sindromului metabolic: obezitate, diabet zaharat, HTA, boli vasculare și apnee în somn. Prezenţa cirozei poate să mascheze semnele anterioare ale obezităţii. Acanthosis nigricans apare în special la copiii cu NAFLD, dar această leziune poate fi prezentă și la adulţi. Uneori, tabloul clinic se caracterizează prin decompensare hepatică brusc instalată și neașteptată în cadrul unei steatohepatite subacute.
Pentru că NAFLD este un diagnostic de excludere, este importantă anamneza atentă a pacientului pentru excluderea altor patologii hepatice. De asemenea, este necesară evidenţierea factorilor de risc ai NAFLD: istoric familial de diabet zaharat, obezitate etc. (11, 17).
Examene de laborator
Mulţi pacienţi pot prezenta valori crescute ale transaminazelor serice (ALT și/sau AST) decelate la un examen screening, de obicei valori de 2-3 x limita superioară a normalului. Un raport AST/ALT <1 sugerează o boală moderată, în timp ce un raport >1 indică prezenţa fibrozei hepatice. De menţionat este faptul că pacienţii cu forme avansate, inclusiv cu ciroză, pot avea valori normale ale transaminazelor. În această situaţie poate să apară și scăderea numărului trombocitelor, ca urmare a instalării hipersplenismului în contextul hipertensiunii portale.
Autoanticorpii (de exemplu, anticorpii antinucleari) pot fi prezenţi la o treime din pacienţii cu NASH. Markerii serici ai fierului pot fi crescuţi, în special feritina, dar fără modificări genetice pentru hemocromatoză. Pacienţii pot prezenta, de asemenea, creșteri ale gamma glutamil transpeptidazei și fosfatazei alcaline și ale nivelurilor serice ale imunoglobulinelor A, similar pacienţilor cu hepatită alcoolică.
Pentru diagostic este important să excludem alte cauze de afecţiuni hepatice: virale (markerii virali), hepatita autoimună, hemocromatoza, boala Wilson, deficitul de alfa1-antitripsină, hipertrigliceridemie, HDL colesterol scăzut) sau să se evidenţieze mecanismul patogenic principal, și anume rezistenţa la insulină, cu ajutorul testului HOMA (homeostasis model assessment of insulin-resistance) (5,18,19).
Metode imagistice
Metodele imagistice au un rol important în diagnosticul și evaluarea pacienţilor cu NAFLD. Tehnicile convenţionale, precum ecografia abdominală, pot detecta acumularea difuză a grăsimilor în ficat. Sensibilitatea sa pentru diagnosticul NAFLD este de 60-90%, iar specificitatea – de 90%. Sensibilitatea scade când încărcarea grasă a ficatului este sub 20% și la pacienţii cu indice de masă corporală mare (IMC >40 kg/m2). O tehnică imagistică specială este elastografia tranzitorie, care permite cuantificarea steatozei prin parametrul de atenuare controlată (CAP). Metode superioare sunt spectroscopia magnetică sau densitatea protonică a fracţiei lipidice, modalităţi excelente de cuantificare a steatozei utilizate în studii clinice. În practica clinică nu este recomandată cuantificarea steatozei. Tomografia computerizată este o metodă imagistică ce detectează infiltraţia grasă a ficatului prin atenuarea scăzută a imaginii acestuia comparativ cu a splinei sau a regiunii paraspinale. Sensibilitatea acestei metode în detectarea NAFLD este de 90%.
Imagistica prin rezonanţă magnetică este cea mai sensibilă metodă, ea poate cuantifica steatoza, dar este cea mai scumpă. Aceste tehnici imagistice nu pot diferenţia steatoza de steatohepatită și, de asemenea, nu pot preciza stadiul bolii (gradul inflamaţiei sau prezenţa fibrozei hepatice) (20-23).
Biopsie hepatică
Biopsia hepatică rămâne metoda standard de confirmare a diagnosticului de NASH, de stadializare a fibrozei, de stabilire a gradului de activitate, precum și de evaluare a răspunsului la tratament. Trăsăturile histologice specifice steatohepatitei sunt: steatoza hepatocelulară, degenerescenţa balonizantă a hepatocitelor, infiltratul inflamator mixt, necroza hepatocitară, nucleii glicogenați și corpii Mallory (fig. 1). Principala limită este eroarea de recoltare (eșantionare), care poate duce atât la subestimare, cât și la supraevaluarea severităţii bolii. De asemenea, este o investigaţie scumpă, necesită expertiză pentru interpretare și are risc mic, dar potenţial de morbiditate și chiar mortalitate. Biopsia hepatică poate oferi informaţii prognostice și, mai ales, poate exclude alte afecţiuni hepatice concomitente.

Scoruri bioptice

Scorurile combinate sunt utilizate pentru evaluarea biopsiei hepatice. Unul dintre acestea este scorul activităţii NAFLD (NAS). Acesta folosește o scală de 0-8 puncte pentru a cuantifica steatoza (între 0 și 3), inflamaţia lobulară și/sau portală (între 0 și 3) și balonizarea celulară (între 0 și 2). Fibroza este stadializată separat pe o scală de 0-4 puncte, F3 fiind fibroza în punţi, iar F4 ciroza. Grupul European FLIP (Fatty Liver Inhibition of Progression) a propus un nou algoritm și un sistem alternativ de scorificare, care include și scorul fibrozei – SAF (steatoză, activitate și fibroză) (25).
Deși biopsia hepatică este, până în prezent, singura metodă ce distinge steatoza simplă de steatohepatită, rolul său în practica clinică este controversat: NASH este prezentă la un număr mic de pacienţi în comparaţie cu proporţia mare a pacienţilor cu steatoză. Ţinând cont de metodele noninvazive care identifică pacienţi cu probabilitate mare pentru NASH, procentul celor selecţionaţi pentru biopsie hepatică se va reduce.

Metode noninvazive de evaluare a fibrozei avansate la pacienţii cu NAFLD

Fibroza este cel mai important parametru prognostic în NAFLD, corelându-se cu mortalitatea determinată prin boli hepatice. Identificarea pacienţilor cu fibroză avansată necesită investigaţii hepatologice complexe și terapie imediată. De asemenea, este necesară monitorizarea fibrozei hepatice la diferite intervale de timp.
Mulţi biomarkeri serici au fost folosiţi în scopul evaluării fibrozei în NAFLD, precizia diagnostică fiind aproximativ egală (AUROC >0,8). Parametrii biochimici încorporaţi în diferite formule matematice, alături de variabilele clinice, formează scoruri care reflectă activitatea proceselor de fibrogeneză. Performanţa acestora privind stadializarea fibrozei hepatice este sintetizată în tabelul 2 (26-28).
O altă modalitate de evaluare a fibrozei în bolile hepatice cronice sunt metodele imagistice. Fibroscanul sau elastografia tranzitorie este de departe cea mai folosită tehnică în practica clinică. Rata de eșec crescută la pacienţii obezi a fost depășită prin folosirea sondei XL. Are performanţe deosebite în diagnosticul fibrozei avansate, poate prezice decompensarea și complicaţiile hepatice, având o bună corelaţie cu gradientul portal transvenos hepatic (HVPG) (29).
Elastografia prin rezonanţă magnetică este probabil cea mai performantă metodă în evaluarea fibrozei hepatice, dar și foarte costisitoare. Performanţele elastografiei 3D sunt impresionante (AUROC 0,98), dar necesită studii viitoare pentru implementarea clinică (30).

Istoria naturală a NAFLD

Majoritatea pacienţilor cu NAFLD au steatoză izolată, cu prognostic bun și risc minim de progresie spre ciroză (<4%). Pacienţii cu NASH (~20-25%) au risc crescut de progresie spre fibroză și ciroză (20%). Recent, investigatorii au inclus alături de steatoza simplă și de steatohepatită o nouă entitate, steatoza cu inflamaţie minimă, insuficientă pentru diagnosticul steatohepatitei. Proporţia pacienţilor cu steatoză și inflamaţie minimă nu se cunoaște în mod precis, dar este evident că acești pacienţi necesită supraveghere și urmărire periodică. Principala cauză a mortalităţii la pacienţii cu NAFLD este de natură cardiovasculară, independent de alte comorbidităţi. Mortalitatea de cauză oncologică se află în primele cauze de deces, iar pacienţii cu NASH au mortalitate de cauză hepatică crescută faţă de populaţia generală. Trăsătura histologică cea mai importantă în NAFLD asociată mortalităţii pe termen lung este fibroza, în special fibroza sinusoidală din zona a 3-a, și fibroza periportală în stadii avansate (F2) (31,32) (fig. 2).